以下文章來源于：藥智網(wǎng)，作者：乖扁豆
近日，輝瑞、葛蘭素史克先后宣布其研發(fā)的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗獲得FDA疫苗與相關(guān)生物制品產(chǎn)品咨詢委員會推薦，有望突破上市。無獨有偶，今年1月份，Moderna宣布其靶向RSV的mRNA疫苗mRNA-1345三期臨床達(dá)到主要終點，計劃在2023年上半年遞交監(jiān)管申請。60年折戟沉沙，壓抑超過半世紀(jì)的RSV疫苗，2023年終于迎來曙光，開啟超百億美金的黃金賽道。RSV即呼吸道合胞病毒，是一種常見的呼吸道病毒，屬于副黏病毒科的肺病毒屬，由于其感染后可形成類似“合胞體”的大細(xì)胞結(jié)構(gòu)，因此，被形象地賦予了呼吸道“合胞”病毒的名稱。RSV也是一種十分“狡猾”的病毒，專挑“軟柿子”捏，嬰幼兒、老年人一直深受其害，它是全球嬰幼兒呼吸道疾病的主要病原。同時，RSV可以通過呼吸道飛沫、氣溶膠、污染物表面進(jìn)行傳播，因此具有高度傳染性。當(dāng)?shù)挚沽θ醯娜后w感染后，它的威脅有可能是致命的。因為，它除了表現(xiàn)出一般的發(fā)燒、鼻塞、流涕、咳嗽等上呼吸道感染癥狀外，還可能出現(xiàn)喘息癥狀，甚至發(fā)展成喘憋性肺炎，出現(xiàn)缺氧、喂養(yǎng)困難、難以入睡等癥狀，若患者伴有慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、哮喘、慢性心力衰竭等疾病，那危害性會更大。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，每年約有3500萬兒童感染RSV，全球65歲以上老年人嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)約有490萬人。每年在全球，RSV導(dǎo)致約有20萬兒童和1.4萬成人死亡。美國媒體報道稱，美國超過70%的兒科醫(yī)院病床已經(jīng)被占滿，而患者基本是感染了RSV。在我國，RSV兒童患者約有300萬人，5歲以下兒童急性呼吸道感染疾病中，46.9%因病毒感染引起，其中RSV構(gòu)成比達(dá)25.7%，超過鼻病毒、副流感病毒和流感病毒，是造成兒童急性下呼吸道感染第1位的病毒病原。平均每天有2500名幼兒因RSV感染住院，一年有高達(dá)7400名幼兒因此死亡。目前，RSV感染是尚未獲得有效疫苗和針對性治療手段的主要傳染病之一。全球僅有帕利珠單抗一款產(chǎn)品獲批用于特定高危嬰幼兒RSV預(yù)防，每月注射一次，單劑成本可達(dá)1000-3000美元，并且由于中和能力不高，帕利珠單抗預(yù)防效果有限、預(yù)防持續(xù)時間較短、患者覆蓋面窄，但在過去十年里仍達(dá)到16億美元銷售峰值。據(jù)預(yù)測，全球RSV藥物整體市場規(guī)模（包括治療藥物及預(yù)防藥物），預(yù)計將從2020年的18億美元增長至2030年的128億美元，年復(fù)合增長率達(dá)到21.4%。
圖1 全球RSV藥物整體市場規(guī)模預(yù)測作為三大呼吸道疾病之一，RSV有望迎來百億美金的藍(lán)海市場。1957年，RSV在人體發(fā)現(xiàn)后，一度吸引了各大藥企的目光。輝瑞是“第一個吃螃蟹的人”，其研發(fā)的RSV福爾馬林滅活疫苗是第一個進(jìn)入臨床研發(fā)的產(chǎn)品。然而，輝瑞的RSV福爾馬林滅活疫苗并沒有起到預(yù)想中的作用，反而出現(xiàn)了疾病增強作用，導(dǎo)致接種人員在感染RSV后病情加重。由于出現(xiàn)了受試兒童死亡事件，F(xiàn)DA緊急暫停了所有RSV疫苗的臨床研究。在當(dāng)時，減活或滅活疫苗是一項成熟的技術(shù)，大家都不明白為什么其他疫苗的成功不能復(fù)制到RSV中。科學(xué)家通過研究RSV的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)RSV是一種單鏈RNA病毒，包括8種結(jié)構(gòu)蛋白和3種非結(jié)構(gòu)蛋白。其中融合蛋白（F蛋白）和粘附蛋白（G蛋白）是病毒入侵人體的關(guān)鍵，二者都可以成為病毒研發(fā)的理想靶點，而由于G蛋白變異較多相對不穩(wěn)定，F(xiàn)蛋白便成為了重要靶點。但是，F(xiàn)蛋白有兩副“面孔”，在感染人體之前，F(xiàn)蛋白處于融合前(pre-F)的亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)，而在感染人體后，F(xiàn)蛋白又會不可預(yù)測地轉(zhuǎn)換為另一種穩(wěn)定的融合后(post-F)結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性極大地增加了疫苗的開發(fā)研發(fā)難度。但是，結(jié)構(gòu)的解碼也讓陷入沉默期的RSV疫苗賽道煥發(fā)第二春。科學(xué)家們開始探索并掌握穩(wěn)定pre-F蛋白的策略。GSK、輝瑞、阿斯利康、強生、賽諾菲等MNC相繼入局，也相繼折戟……最接近終點的是Novavax公司研制的RSV F蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax），它曾在II期研究中曾大獲全勝，公司市值也一度走高。然而，在臨門一腳中，因為III期臨床試驗結(jié)果卻未達(dá)到主次要臨床終點而宣告失敗，Novavax公司也險些破產(chǎn)。每一次的失敗，都是前行的一點亮光，最終都會匯聚成照亮人類健康的燈塔。以DS-Cav1的序列基礎(chǔ)設(shè)計的pre-F蛋白，終于實現(xiàn)了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的目標(biāo)，也將RSV疫苗從屢戰(zhàn)屢敗的深淵中拯救出來。GSK、輝瑞、Moderna先后獲得FDA優(yōu)先審評資格和突破性療法的認(rèn)定，這一次，III期臨床研究結(jié)果沒有讓人們失望。
從療效來看，老牌疫苗強者葛蘭素史克的RSV疫苗效果最優(yōu)，無論是2種癥狀還是3種癥狀。Moderna與輝瑞相比，2種以上癥狀保護(hù)率高于輝瑞，3種以上癥狀保護(hù)率略低于輝瑞，兩者可謂不相伯仲。因此，也就有了FDA專家委員會以12:0投票結(jié)果認(rèn)可GSK研發(fā)的RSV疫苗的有效性，以10:2投票結(jié)果認(rèn)可其安全性；而輝瑞對應(yīng)的有效性和安全性投票結(jié)果均為7:4。兩者正向的投票結(jié)果，預(yù)計均足以支撐其上市申請的需求，上市之后，就是市場殘酷而精彩的正面對決。除了GSK、輝瑞、Moderna三大巨頭外，還有強生、Bavarian Nordic等知名企業(yè)。國內(nèi)相對比較冷清，目前僅艾棣維欣的疫苗產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，但是智飛生物，百克生物，麗凡達(dá)生物，以及沃森/藍(lán)鵲和石藥集團(tuán)也曾在公開信息中提到增設(shè)RSV疫苗管線。
新冠疫苗的研發(fā)競賽留下一地雞毛，熱門的HPV、流感疫苗等又打的頭破血流。在RSV這一高難度疫苗領(lǐng)域蓄力，是不是也不失為疫苗研發(fā)另一種不錯的選擇？特別是，海外企業(yè)已經(jīng)抹黑走完了荊棘叢生的研發(fā)之路，是否有可能為國內(nèi)企業(yè)照亮前行的方向并且留下廣闊的想象空間？期待，新冠、流感、RSV這三座呼吸道疾病“大山”能夠逐個征服。
