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2022年，雙特異性抗體（以下簡(jiǎn)稱“雙抗”）藥物迎來(lái)高光時(shí)刻。
這一年，全球上市的雙抗藥物數(shù)量，超過(guò)了過(guò)去12年的總和。在國(guó)內(nèi)，已經(jīng)有超30家生物醫(yī)藥企業(yè)布局雙抗藥物管線，共有300余款雙抗在研藥物，近100款雙抗藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。除了已經(jīng)在2022年6月上市的康方生物旗下卡度尼利單抗外，康寧杰瑞的KN046、康方生物的AK112、百濟(jì)神州的ZW25等紛紛已經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，信達(dá)生物、澤璟生物、友芝友生物、四川百利、普米斯生物等創(chuàng)新藥企的關(guān)鍵雙抗管線也都推進(jìn)到II期臨床試驗(yàn)，競(jìng)爭(zhēng)不可謂不激烈。
2022年末，友芝友生物遞交港股IPO申請(qǐng)，并獲港交所受理，奔赴企業(yè)經(jīng)營(yíng)的下一個(gè)重要里程。作為國(guó)內(nèi)最早一批自主構(gòu)建雙抗藥物核心技術(shù)平臺(tái)的生物科技企業(yè)，友芝友生物建立了豐富的雙抗創(chuàng)新藥物管線。就在2月初，友芝友生物開(kāi)發(fā)的2款雙抗藥Y332和Y400提出的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理。至此，友芝友生物自主設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)的10款候選藥物管線，除前述2款，有5款在中國(guó)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，其余3款則處于關(guān)鍵的研制和臨床前階段。
在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企紛紛踏上雙抗藥物開(kāi)發(fā)之旅的當(dāng)下，從某種意義上講，更早出發(fā)的友芝友生物，已經(jīng)顯示出差異化管線布局的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。
雙抗新藥：跨越半個(gè)世紀(jì)的狂熱
與所有的生物技術(shù)重大創(chuàng)新一樣，雙抗藥物是多學(xué)科技術(shù)進(jìn)步的集大成者，也是開(kāi)發(fā)者們屢敗屢戰(zhàn)后的成果。
1960年，研究者首次提出了雙抗的概念。由于在理論上具備更強(qiáng)大的功能和更高的延展性，在隨后的近半個(gè)世紀(jì)里，雙抗一直吸引著研究者的熱情，他們?cè)O(shè)法找出高效制備雙抗的穩(wěn)定工藝。
不過(guò)，在微觀世界里操控分子量級(jí)的物質(zhì)，難度不言而喻，這需要基因工程、生物大分子重組、細(xì)胞工程等多種復(fù)雜學(xué)科知識(shí)的跨界融合。因此，在出現(xiàn)后的很長(zhǎng)一段時(shí)間里，雙抗新藥研發(fā)進(jìn)展緩慢，成藥寥寥。
直到2009年，全球首款雙抗藥物Removab（靶向EpCAM/CD3，適應(yīng)癥為惡性腹水）才在歐洲獲批上市。但很快遭遇滑鐵盧，Removab在2017年黯然退市。有從業(yè)者告訴動(dòng)脈網(wǎng)，Removab退市的背后，一個(gè)重要原因在于，最初的Removab工藝不夠完善，導(dǎo)致雙抗制藥成本過(guò)高、產(chǎn)能過(guò)低，大規(guī)模的商業(yè)化難以為繼。
所謂雙抗，是指是通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)、重組DNA或細(xì)胞融合的方式，將2個(gè)不同的重鏈氨基酸和2個(gè)不同的輕鏈氨基酸組合在一起形成的抗體。它作為一種人工抗體，可以同時(shí)特異性地結(jié)合2個(gè)不同抗原表位，而天然的單克隆抗體只能結(jié)合單一的抗原表位。
雙抗這種更強(qiáng)的抗原結(jié)合能力，在復(fù)雜疾病的治療中十分關(guān)鍵。
比如，在腫瘤治療中，由于腫瘤細(xì)胞發(fā)展往往會(huì)涉及多種因素。當(dāng)某條被基因突變所激活的通路遭到抑制劑阻斷，腫瘤細(xì)胞仍然可以激活其他信號(hào)通路來(lái)逃避，從而弱化治療效果造成抑制劑無(wú)效或者耐藥。而雙抗藥物可以靶向2個(gè)不同抗原表位，當(dāng)兩個(gè)抗原分別存在于不同細(xì)胞上時(shí)，如腫瘤和T細(xì)胞，通過(guò)雙抗橋聯(lián)腫瘤和T細(xì)胞，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞激活并殺傷腫瘤；另外，當(dāng)兩個(gè)抗原介導(dǎo)不同信號(hào)通路時(shí)，雙抗同時(shí)阻斷2個(gè)不同的信號(hào)通路，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)腫瘤細(xì)胞強(qiáng)大、高效的特異性殺傷效用。
所以盡管難度極大，雙抗藥物的研發(fā)，一直在人們持續(xù)的嘗試下悄然進(jìn)展。開(kāi)發(fā)者們漸漸總結(jié)出，“單抗看靶點(diǎn)，雙抗看平臺(tái)”，這也成了后來(lái)的行業(yè)共識(shí)。
轉(zhuǎn)折出現(xiàn)在2022年，此前斥重金布局雙抗藥物管線的制藥企業(yè)喜迎收獲期，羅氏、強(qiáng)生、渤健等紛紛斬獲雙抗新藥，康方生物的自主研發(fā)國(guó)產(chǎn)雙抗新藥也獲批上市，近1年內(nèi)上市的雙抗藥物就多達(dá)5款。而在此之前的許多年，全球在售的雙抗藥物只有Blincyto、Hemlibra和Rybrevant等3種。
全球已上市的雙抗藥物 數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)
有意思的是，時(shí)隔5年，凌騰醫(yī)藥重啟了Removab的上市申請(qǐng)。傳奇產(chǎn)品再戰(zhàn)江湖，讓本就熱鬧的雙抗藥物市場(chǎng)多了一絲懸念。
產(chǎn)品端的熱度也向研發(fā)端傳遞，讓雙抗藥物管線成為全球授權(quán)交易中的搶手品類。早在2018年，跨國(guó)藥企就加快了布局雙抗新藥管線的出手節(jié)奏。2022年以來(lái)，相關(guān)交易數(shù)量和金額更是連創(chuàng)新高。
9月，Seagen引進(jìn)LAVA Therapeutics的EGFR靶向γδT細(xì)胞募集雙抗，加碼雙抗布局；10月，吉利德科學(xué)和Macro Genics達(dá)成合作，以高達(dá)17億美元的總對(duì)價(jià)，開(kāi)發(fā)后者的CD123/CD3雙特異性抗體MGD024；12月，康方生物宣布將授予Summit Therapeutics于美國(guó)、加拿大、歐洲和日本的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化依沃西（PD-1/VEGF雙特異性抗體）的獨(dú)家許可權(quán)，合作總額更高達(dá)50億美元；2023年1月，葛蘭素史克花費(fèi)15億美元引進(jìn)藥明生物4款雙抗和多抗管線。
據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，跨國(guó)藥企在雙抗藥物管線中的投資已近百億美元。
核心技術(shù)平臺(tái)是基礎(chǔ)
視線回到國(guó)內(nèi)，我們發(fā)現(xiàn)，幾乎所有具備相當(dāng)技術(shù)實(shí)力的創(chuàng)新藥企都在探索布局雙抗藥物管線。而在雙抗藥物開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新比拼中，自主構(gòu)建了雙抗核心技術(shù)平臺(tái)的企業(yè)，往往掌握了更大的主動(dòng)權(quán)，跑得更快、更遠(yuǎn)。
2022年6月，康方生物基于自主平臺(tái)開(kāi)發(fā)的卡度尼利單抗獲批上市，成為首款上市的國(guó)產(chǎn)雙抗藥物。數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)上百種進(jìn)入臨床試驗(yàn)的雙抗新藥，大多處于I期臨床試驗(yàn)階段，進(jìn)入II期、III期者數(shù)量較少。康方生物和同樣具有自主雙抗平臺(tái)的康寧杰瑞，都將核心管線推進(jìn)III期臨床階段，友芝友生物、普米斯生物、澤璟生物、維立志博等自研雙抗技術(shù)平臺(tái)的企業(yè)，則已經(jīng)將核心管線推進(jìn)至II期臨床試驗(yàn)階段。
現(xiàn)階段，根據(jù)靶點(diǎn)組合和適應(yīng)癥的區(qū)別，主流的雙抗類型可以分為3類，即含PD-1/PD-L1軸類、CD3招募類及其他類。具體而言，不同的雙抗技術(shù)平臺(tái)，在針對(duì)不同靶點(diǎn)的雙抗藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)中各有所長(zhǎng)，而不同的靶點(diǎn)則對(duì)應(yīng)了企業(yè)差異化的優(yōu)勢(shì)適應(yīng)癥布局。
其中，開(kāi)發(fā)以含PD-1/PD-L1軸類雙抗的創(chuàng)新藥企以康方生物、康寧杰瑞等為代表企業(yè)，覆蓋了數(shù)量最多的雙抗研發(fā)管線，臨床進(jìn)展也最快。比如康方生物的AK104、康寧杰瑞的KN046均基于這類平臺(tái)開(kāi)發(fā)。友芝友生物的Check-BODY采用對(duì)稱型四價(jià)雙抗平臺(tái)設(shè)計(jì)，基于這一平臺(tái)開(kāi)發(fā)的Y101D是目前唯一處于臨床試驗(yàn)階段的PD-L1/TGF-β對(duì)稱四價(jià)雙抗。
部分采用PD-1/PD-L1軸平臺(tái)的雙抗藥物管線 數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)
而開(kāi)發(fā)CD3招募類雙抗的創(chuàng)新藥企則以友芝友生物為代表的，嘉和生物、再鼎醫(yī)藥、岸邁生物等也基于這類平臺(tái)開(kāi)發(fā)了多款雙抗新藥。根據(jù)CDE統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在國(guó)內(nèi)擁有專有雙特異性平臺(tái)的所有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手中，友芝友生物的T細(xì)胞接合的雙抗新藥管線，在發(fā)展階段和數(shù)量方面位居首位。
部分采用CD3招募平臺(tái)的雙抗藥物管線 數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)
友芝友生物自主研發(fā)的YBODY?是全球首個(gè)專門開(kāi)發(fā)scFv-Fab-Fc結(jié)構(gòu)的非對(duì)稱IgG類雙抗的同類平臺(tái)，具有安全性及穩(wěn)定性良好，純度高等優(yōu)勢(shì)。基于YBODY?平臺(tái)，友芝友生物開(kāi)發(fā)了M701，這是全球唯二進(jìn)入臨床研究的EpCAM × CD3 雙抗藥物，并被證明還可用于治療多種晚期實(shí)體腫瘤。YBODY?平臺(tái)之上的另一款產(chǎn)品Y150，是國(guó)內(nèi)唯一進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的靶向CD38和T細(xì)胞接合的雙抗。
第三類雙抗為其他類的，是目前相對(duì)小眾的技術(shù)平臺(tái)類型，比如，信達(dá)生物的IBI324、科越醫(yī)藥的KP104、友芝友生物開(kāi)發(fā)的Y400，均屬于這一類。其中，友芝友生物的另一款對(duì)稱型四價(jià)雙抗平臺(tái)Nano-YBODY?，設(shè)計(jì)的分子能夠?qū)崿F(xiàn)更高的結(jié)合親和力、更穩(wěn)定、更低免疫原性和更高產(chǎn)品收得率。
基于Nano-YBODY?平臺(tái)，友芝友生物開(kāi)發(fā)了Y400，是一款用于老年眼科疾病的雙抗新藥，解決了目前這類藥物的高濃度制劑工藝難題。值得注意的是，2022年7月，友芝友生物將Y400轉(zhuǎn)讓給康哲藥業(yè)，首付款及里程碑付款等共計(jì)最高2.2億美元。此外，友芝友生物亦有權(quán)收取Y400年度銷售凈額的個(gè)位數(shù)百分比作為許可費(fèi)。
梳理友芝友生物的發(fā)展歷程不難發(fā)現(xiàn)，作為國(guó)內(nèi)最早一批從事雙抗技術(shù)開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新藥企，在3大不同雙抗技術(shù)平臺(tái)方向都有所布局，功能各異的雙抗平臺(tái)相互補(bǔ)充，為差異化的產(chǎn)品布局提供了基礎(chǔ)支撐，從而構(gòu)筑了難以逾越的技術(shù)壁壘。
回歸臨床價(jià)值
狂熱之下，人們不免擔(dān)心藥企在短期扎堆，可能造成產(chǎn)品同質(zhì)化。實(shí)際上，眼下雙抗藥物開(kāi)發(fā)中進(jìn)展較快的，仍以成熟靶點(diǎn)為主。比如PD-1/CTLA-4，即卡度尼利單抗所選擇的靶點(diǎn)，也是當(dāng)前雙抗新藥開(kāi)發(fā)的熱門靶點(diǎn)組合。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的近百款雙抗藥物中，超5成采用了以PD-1/PD-L1為軸的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)。誠(chéng)然，更多開(kāi)發(fā)力量的加入，將加速雙抗新藥優(yōu)化的速度，但研發(fā)管線在熱門靶點(diǎn)上聚集，并不盡然是好事。
無(wú)論是對(duì)于曾一路狂飆的單抗藥物，還是被寄予厚望的雙抗藥物、細(xì)胞治療、基因治療，技術(shù)只是工具，臨床價(jià)值才是目的。此前，《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》也明確提出，新藥研發(fā)應(yīng)當(dāng)以患者需求為導(dǎo)向，關(guān)注治療需求的動(dòng)態(tài)變化，改善治療體驗(yàn)和便利性。
惡性腹水是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腹腔引起的大量積液，與卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌和胰腺癌等多種腫瘤相關(guān)，會(huì)使患者感到腹痛、腹脹，造成行動(dòng)不便或無(wú)法飲食。惡性胸水，則是積液和癌細(xì)胞聚集在胸壁和肺之間，可能會(huì)使患者感到呼吸急促、胸部不適，是肺癌、乳腺癌、卵巢癌等不同癌癥中非常常見(jiàn)的并發(fā)癥。數(shù)據(jù)顯示，惡性胸水可能出現(xiàn)在約45%的肺癌患者、2%至11%的乳腺癌患者、41.6%的淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者和33%的卵巢癌患者中。
如今，惡性腫瘤正越來(lái)越多地改變?nèi)藗兊纳壽E，隨之而來(lái)的惡性腹水、惡性胸水新發(fā)患者人數(shù)也逐年增長(zhǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)惡性腹水的發(fā)病人數(shù)，已從2017年的53.33萬(wàn)例增加至2021年的59.18萬(wàn)例，預(yù)計(jì)到2025年和2030年，惡性腹水的發(fā)病人數(shù)將分別增至65.40萬(wàn)例、72.98萬(wàn)例。而國(guó)內(nèi)惡性胸水的發(fā)病人數(shù)也從2017年的53.64萬(wàn)例增加至2021年的60.56例，預(yù)計(jì)到2025年和2030年，惡性胸水的發(fā)病人數(shù)將分別增加至68.31萬(wàn)例、77.91萬(wàn)例。
然而，在臨床上，這每年超百萬(wàn)的患者，卻沒(méi)有行之有效的治療方案。
具體而言，目前的惡性腹水、惡性胸水治療方法，主要是通過(guò)穿刺引流來(lái)緩解晚期癌癥患者的癥狀。但這個(gè)方法是治標(biāo)不治本，有效的時(shí)間非常短。這些患者在人生最后的時(shí)間往往耗費(fèi)在反復(fù)去醫(yī)院穿刺引流的路上。
盡管目前臨床醫(yī)生會(huì)通過(guò)一些化療藥物的局部治療來(lái)緩解惡性胸腹水的癥狀，但全球范圍內(nèi)，目前甚至沒(méi)有統(tǒng)一的治療惡性胸腹水的公認(rèn)循證指南，從而使得治療惡性胸腹水成為很難彌合的臨床缺口。
友芝友生物的M701，是一款重組雙抗，靶向癌細(xì)胞表面抗原EpCAM及T細(xì)胞表面抗原CD3，專門用于治療惡性胸腹水的雙抗類創(chuàng)新藥物。數(shù)據(jù)顯示，M701在治療惡性腹水的I期臨床試驗(yàn)中，顯示出較好的安全性和令人鼓舞的控制腹水的能力，單藥局部治療腹水的客觀緩解率（ORR）可以達(dá)到61.1%，腹水控制率（DCR）則可以達(dá)到94.4%。
在延長(zhǎng)患者生存期方面，根據(jù)此前公布的臨床數(shù)據(jù)，納入M701治療惡性腹水的 I期臨床試驗(yàn)的患者中，中位總生存期（mOS）達(dá)到151.5天，這個(gè)時(shí)間相較同靶點(diǎn)的全球首款雙抗產(chǎn)品Removab在關(guān)鍵試驗(yàn)IP-REMAC-01中的mOS（72天），高出近110%。
實(shí)際上，在雙抗藥物方面，友芝友生物已經(jīng)形成了顯著的開(kāi)發(fā)優(yōu)勢(shì)，除了相對(duì)成熟的M701外，接合不同腫瘤相關(guān)抗原的Y150、Y101D也在臨床試驗(yàn)中快速推進(jìn)。其中，Y150是一種CD38 × CD3雙抗藥物，用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤，目前正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)；而Y101D作為唯一一款PD-L1/TGF-β對(duì)稱四價(jià)雙抗，正在開(kāi)展單藥治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)，并已獲得聯(lián)合療法治療胰腺癌、肝細(xì)胞癌及其他晚期實(shí)體瘤的IND批件。
從抽象的概念到現(xiàn)實(shí)的藥物，雙抗走了近半個(gè)世紀(jì)。伴隨著跨學(xué)科的基礎(chǔ)理論一路攻堅(jiān)克難，和大量資金、人才涌入，未來(lái)將有更多安全性、有效性更好的雙抗藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用。根據(jù)《雙特異性抗體抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，雙抗的開(kāi)發(fā)，應(yīng)該體現(xiàn)以解決單抗不能解決的問(wèn)題為主要目標(biāo)，以臨床需求為導(dǎo)向的設(shè)計(jì)思路。在這個(gè)過(guò)程中，具備自主研發(fā)能力的創(chuàng)新藥企，是關(guān)鍵的支撐力，我們希望看到更多掌握雙抗核心技術(shù)平臺(tái)的企業(yè)走向成熟。
