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近日（2023年3月13日），Mersana Therapeutics宣布其免疫激動(dòng)ADC管線XMT-2056的Ⅰ期臨床試驗(yàn)被FDA叫停，原因是XMT-2056在劑量爬坡的第一個(gè)劑量組中就出現(xiàn)了5級(jí)（致命）嚴(yán)重不良事件（SAE），具體死亡原因仍在調(diào)查中。
XMT-2056是Mersana Immunosynthen平臺(tái)中進(jìn)度最快的ISAC管線，為靶向HER-2的ISAC管線。Mersana將STING激動(dòng)劑作為ISAC的毒性載荷與HER2抗體進(jìn)行偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)STING激動(dòng)劑在腫瘤中的靶向遞送。
STING是固有免疫信號(hào)通路中重要的接頭蛋白，具有識(shí)別病毒和細(xì)菌感染以及啟動(dòng)機(jī)體固有防御和免疫反應(yīng)的作用。激活STING通路可誘導(dǎo)I型干擾素和其他促炎因子的表達(dá)和分泌，激活先天免疫應(yīng)答，促進(jìn)抗腫瘤免疫響應(yīng)。
2022年8月8日，Mersana與GSK就XMT-2056達(dá)成了合作協(xié)議，后者以1億美元預(yù)付款+13.6億美元里程碑付款獲得了XMT-2056獨(dú)家權(quán)益。
ISAC是Magic Bullets(魔法子彈)理念延申下的一種，與ADC相似，只不過是把ADC中的payload換成了免疫激動(dòng)劑。通過免疫激動(dòng)劑與腫瘤靶向性抗體偶聯(lián)，利用抗體將免疫激動(dòng)劑定向輸送到腫瘤微環(huán)境中并局部釋放，解決免疫刺激劑全身給藥的障礙，提高抗腫瘤治療的同時(shí)避免全身性的副作用。這種機(jī)制上的應(yīng)用前景一時(shí)也吸引諾華，武田及國(guó)內(nèi)信達(dá)、恒瑞，百濟(jì)，啟德等幾家企業(yè)不約而同的跟蹤研發(fā)。
不過相較于ADC發(fā)展近百年，ISAC整個(gè)開發(fā)時(shí)間太過短暫，率先開展臨床試驗(yàn)的幾家ISAC企業(yè)全部敗北。
2021年9月13日，Silverback Therapeutics在ESMO會(huì)議上公布了其ISAC新藥SBT6050的I/Ib期臨床的中期數(shù)據(jù)。14例可評(píng)估患者中，SBT6050的總緩解率ORR僅7%，療效堪憂。消息公布后，Silverback當(dāng)天股價(jià)大跌25%，跌勢(shì)難收，公司市值至公司上市以來的最低水平。
作為公司立足的核心技術(shù)，SBT6050的失敗造成了整個(gè)公司的崩塌。不久后，SBT6050以及另一個(gè)ISAC項(xiàng)目SBT6290被終止開發(fā)，Silverback進(jìn)行運(yùn)營(yíng)戰(zhàn)略調(diào)整，隨后就是2022年4月的裁員（27%），但這些舉措都未能將公司拉出運(yùn)營(yíng)困境，Silverback在2022年7月宣布終止在ISAC上繼續(xù)探索的步伐，剝離所有公司資產(chǎn)。
Silverback作為免疫激動(dòng)ADC領(lǐng)域的先驅(qū)，出師不利后，Bolt緊隨其后同樣表現(xiàn)出慘淡的臨床療效數(shù)據(jù)。2021年12月6日，Bolt Therapeutics也報(bào)告了ISAC藥物BDC-1001的慘淡的Ⅰ/Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，在40例可評(píng)估患者中，總緩解率ORR僅為2.5%。這一結(jié)果難以令投資人滿意，結(jié)果公布后，Bolt Therapeutics股價(jià)被腰斬，暴跌55.8%。
就整體開發(fā)進(jìn)度來看，ISAC的開發(fā)處于非常更早期的一個(gè)階段，ISAC雖然理念清晰，但在臨床試驗(yàn)中很難跨過劑量爬坡這一關(guān)。而TLRs、STING等激動(dòng)劑本身開發(fā)常伴有治療窗口窄、全身毒性的問題，在療效提升的同時(shí)毒性也將增大，相較于ADC而言，ISAC的治療窗口更難以把控。目前第一梯隊(duì)幾家企業(yè)的接連失利也給這類偶聯(lián)組合藥物的開發(fā)蒙上了一層陰影，未來ISAC能否轉(zhuǎn)化為一種臨床治療手段仍待考察。
站在ADC的肩膀上，新型偶聯(lián)藥物開發(fā)和應(yīng)用場(chǎng)景被賦予更廣闊的想象空間。嫁接ADC的治療理念雖然簡(jiǎn)單，但載荷、連接子，靶向功能分子三者之間的搭配不是簡(jiǎn)單的排列組合問題，偶聯(lián)類藥物開發(fā)面對(duì)更為復(fù)雜的藥理，毒理問題。想要在ADC之上，做出差異化，新一代ADC藥物的開發(fā)需要更多的概念驗(yàn)證和臨床驗(yàn)證，探索之路任重而道遠(yuǎn)。
