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2023年2月，恒瑞子公司luzsana日本地區(qū)臨床研發(fā)總經(jīng)理Kiyoshi hashigami 發(fā)文告別Luzsana。
還記得去年5月，恒瑞野心勃勃地推出全球化子公司Luzsana，被視作出海大動(dòng)作。luzsana的高管也都很有來(lái)頭，美國(guó)、歐洲、澳洲、日本地區(qū)都有外籍高管坐鎮(zhèn)。然而短短三個(gè)月后，開(kāi)始陸續(xù)有外籍中高層從Luzsana離職，包括恒瑞美國(guó)/歐洲首席執(zhí)行官Scott Filosi，恒瑞美國(guó)/歐洲首席醫(yī)學(xué)官Joseph E. Eid。離職的外籍員工最短的入職不過(guò)5個(gè)月，Luzsana成為他們漫長(zhǎng)而輝煌的職業(yè)生涯中最短暫的一段經(jīng)歷。
不只是恒瑞，另外一家被稱為“四小龍”之一的中國(guó)創(chuàng)新藥企，即使海外臨床團(tuán)隊(duì)還未裁員，但也面臨“海外高管又貴，項(xiàng)目推進(jìn)又慢”的難題。
外籍高管離職的可能的原因有很多，Luzsana是由中國(guó)傳統(tǒng)藥企創(chuàng)辦，海外基因缺乏，恒瑞方與子公司外籍員工之間的溝通磨合是個(gè)問(wèn)題。外籍員工的收入高于本土，前期的投入產(chǎn)出比不會(huì)太漂亮。
此外，中國(guó)的醫(yī)生很多時(shí)候會(huì)在醫(yī)院/協(xié)會(huì)/科技項(xiàng)目/地方政府等因素的要求下，參與到某個(gè)重大創(chuàng)新藥項(xiàng)目臨床開(kāi)發(fā)中去，而中國(guó)的藥去美國(guó)等海外地區(qū)做臨床，沒(méi)有這層“關(guān)系”，他們就是純粹的看數(shù)據(jù)，以及藥企投入多少。
無(wú)論如何，高管團(tuán)隊(duì)持續(xù)失血，都存在臨床交接的成本，意味著臨床進(jìn)展將拖慢。對(duì)于和時(shí)間賽跑的創(chuàng)新藥企，這將是雪上加霜。
去年中報(bào)電話會(huì)上，恒瑞曾表示吡咯替尼海外臨床暫停，恒瑞給出的原因是來(lái)自第一三共8201的競(jìng)爭(zhēng)壓力太大，但深究下去，或許也和海外臨床費(fèi)用太高有關(guān)。一位知情人士也表示，Luzsana海外臨床研發(fā)沒(méi)有完全停止，但暫停了一些項(xiàng)目。其中，恒瑞最受關(guān)注的醫(yī)藥“雙艾”方案在去年5月國(guó)際多中心III期臨床達(dá)主要終點(diǎn)，但快一年了，直到如今也沒(méi)有進(jìn)一步的消息。
臨床不順利與團(tuán)隊(duì)離職的因果關(guān)系不明，還有一種說(shuō)法是因?yàn)楹Ｍ釶I對(duì)me too類(lèi)藥物不感興趣。PI是臨床中非常重要的角色，相比亞洲，歐美地區(qū)PI在各領(lǐng)域的影響力更大。
當(dāng)初國(guó)內(nèi)藥企野心勃勃的自主出海，如今一路磕磕碰碰。老大哥恒瑞尚且如此，之后再有藥企想自主出海，很可能望而卻步。借力出海也沒(méi)有那么容易，在所有創(chuàng)新藥出海的故事里，藥企都要用時(shí)間和金錢(qián)“交學(xué)費(fèi)”。
殘酷的現(xiàn)實(shí)仿佛在逼問(wèn)創(chuàng)新藥企，還要不要出海？如何出海？
-01-當(dāng)出海成為必選項(xiàng)
70億的市場(chǎng)一定比14億的市場(chǎng)大，這是所有行業(yè)的人時(shí)候都會(huì)去講的一句話。
醫(yī)藥行業(yè)這兩年聊出海聊得格外多，一方面是支付端改革帶來(lái)藥企“躺著賺錢(qián)”的情況逐漸消失，加上未盈利企業(yè)上市的窗口收縮，資本望而卻步，這也給市場(chǎng)規(guī)模帶來(lái)了壓縮。因此，變相倒逼資本對(duì)雙創(chuàng)項(xiàng)目做出更挑剔的投票；另一方面，當(dāng)下藥品的質(zhì)量背書(shū)的的確確仍然是以美國(guó)FDA為權(quán)威，中國(guó)的藥品要拉到其他五大洲賣(mài)，得到美國(guó)FDA的認(rèn)同，這是必經(jīng)之路。
所以，其實(shí)在“國(guó)際化”這個(gè)詞的出現(xiàn)頻率還沒(méi)那么高時(shí)、在“全球化的Biotech”這個(gè)概念還沒(méi)被大部分提的時(shí)候，國(guó)內(nèi)一些看的遠(yuǎn)的制藥公司們都在嘗試著做這件事。
比如早在2011年，和黃醫(yī)藥就旗下兩款小分子抑制劑（賽沃替尼和呋喹替尼），前后分別和阿斯利康和禮來(lái)達(dá)成合作，首付款加起來(lái)也超過(guò)一億美金，這要知道當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)藥企的營(yíng)收規(guī)模大部分還都不到兩位數(shù)，還是以人民幣計(jì)價(jià)。
2013年的百濟(jì)，當(dāng)時(shí)誰(shuí)也沒(méi)有想到數(shù)年之后，它會(huì)是“三地上市，融資百億”神話的主角。它找到了阿斯利康，準(zhǔn)備用一款RAF抑制劑和一款Parp去向這家當(dāng)紅MNC大廠換一些現(xiàn)金，來(lái)度過(guò)當(dāng)時(shí)還比較寒冷的融資環(huán)境。但后來(lái)接手的卻是默克——阿斯利康當(dāng)時(shí)并沒(méi)有看上這家中國(guó)剛起步不久的Biotech，后面找了默沙東合作Parp。
再之后，這種國(guó)際化的BD交易就更多了：恒瑞的PD-1授權(quán)給Incyte（雖然后面被退回），康方的CTLA-4賣(mài)給默沙東，信達(dá)跟禮來(lái)全面合作大分子腫瘤藥......
這些都是國(guó)內(nèi)藥廠早期做的一些嘗試。而隨著各種華人XX協(xié)會(huì)、校友圈子、區(qū)域聯(lián)盟等社群的普及和壯大，從供給端給中國(guó)的生物創(chuàng)新藥出海提供了越來(lái)越多的場(chǎng)景和機(jī)會(huì)。也是在這之后，每年去有影響力的國(guó)際會(huì)議ASCO（美國(guó)腫瘤年會(huì)）和JPM（摩根大通醫(yī)療年會(huì)）上露露臉，成了國(guó)內(nèi)稍微有實(shí)（yu）力（suan）公司的標(biāo)配。
2020年后，以加科思、百濟(jì)和天境為代表的和海外藥企的三份大單，把這種授權(quán)合作的出海方式推向了高潮，不僅帶來(lái)景氣度上的高升，也算是給國(guó)內(nèi)做創(chuàng)新藥的公司打了一個(gè)樣：什么樣的產(chǎn)品，找什么樣的公司，談了什么樣的條件，才是標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的“國(guó)際化”。
這種熱潮也使得制藥行業(yè)里的BD成為比CMO更炙手可熱的職位，因?yàn)樵诋?dāng)下本土市場(chǎng)容量天花板有限、但短期海外銷(xiāo)售難以成型之下，license out成為許多藥企NO.1的選擇。
但在當(dāng)下這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，出海遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是一紙交易這么簡(jiǎn)單。
-02-新時(shí)代，新要求
首先是大洋彼岸監(jiān)管要求的變化。
2018年7月FDA腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）主任理查德·帕茲杜爾（Richard Pazdur）受邀來(lái)到上海張江交流訪問(wèn)，受到一眾科學(xué)家和生物藥創(chuàng)業(yè)公司熱情歡迎和接待?；貒?guó)后的老帕第二年在AACR（美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)）上高調(diào)表示：美國(guó)歡迎中國(guó)的PD-1，哪怕僅僅只有中國(guó)本土的臨床數(shù)據(jù)。這位FDA審批改革的風(fēng)向標(biāo)的話語(yǔ)直接加速了國(guó)內(nèi)四大PD-1公司的海外申報(bào)進(jìn)度。
但這份熱情持續(xù)了不到三年，老帕的態(tài)度就發(fā)生180度大轉(zhuǎn)彎，直言新時(shí)期下，“僅靠一個(gè)國(guó)家的臨床數(shù)據(jù)”和美國(guó)要求的患者多樣性原則相違背。然后很快就有了信達(dá)的ODAC（腫瘤藥物咨詢委員會(huì)）會(huì)議。后面，東西要拿到FDA注冊(cè)，全球多中心臨床成了標(biāo)配。
而另一邊，MNC（國(guó)際大藥企）眼光不比監(jiān)管端標(biāo)準(zhǔn)低多少，也逐漸看重MRCT（全球多中心臨床）的數(shù)據(jù)。
徐諾藥業(yè)董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官徐英霖曾公開(kāi)透露，徐諾在和一些海外藥企談授權(quán)轉(zhuǎn)讓時(shí)，對(duì)方都希望看到在III期臨床里有當(dāng)?shù)厝朔N的患者數(shù)據(jù)。一旦揭盲，雙方就可以進(jìn)入到下一步的談判。在此之前的所有合作僅停留在數(shù)據(jù)交換的階段。
如果以NDA和BLA獲得FDA批準(zhǔn)作為出海成功標(biāo)志的話，目前國(guó)內(nèi)出海成功的藥企，都有海外基因。
百濟(jì)神州和傳奇生物的主營(yíng)主體在美國(guó)，上市地點(diǎn)也在美國(guó)，一定程度上類(lèi)同于一個(gè)美國(guó)的公司。
去年獲FDA批準(zhǔn)上市的本維莫德，是由國(guó)內(nèi)企業(yè)天濟(jì)醫(yī)藥研發(fā)，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的First-in-Class。但繼續(xù)追溯歷史，天濟(jì)醫(yī)藥創(chuàng)始人陳庚輝最初在海外就開(kāi)始研究本維莫德，歸國(guó)后將研究成果帶回，繼續(xù)研制。
他們一開(kāi)始走的就是國(guó)際化路線，體現(xiàn)在團(tuán)隊(duì)上。
純本土藥企出海或許雇得起外籍高管，但不一定用得動(dòng)，因?yàn)槲幢啬茏龅剑影啵┪幕系钠鹾稀Ｒ蕾囃獍赡芨愀猓?0%的CEO都對(duì)CRO有所不滿。結(jié)果反倒是很多CRO和藥企回過(guò)頭培養(yǎng)本土的人才，再將他們輸送到海外研發(fā)中心。
預(yù)算（錢(qián)）的問(wèn)題也繞不開(kāi)。
在美國(guó)，基本在一位臨床腫瘤患者身上，需要花費(fèi)16萬(wàn)美元左右。徐諾藥業(yè)一度低估了預(yù)算，認(rèn)為美國(guó)和歐洲是中國(guó)的1.5倍，后來(lái)到了操作層面發(fā)現(xiàn)費(fèi)用是不夠的可能是本土的2-4倍。
這背后有兩層原因。一個(gè)最最直觀的是中美人均GDP的差距，美元計(jì)價(jià)下，海外臨床無(wú)論是涉及到的物料還是人工成本都要比國(guó)內(nèi)高一個(gè)層級(jí)。另外，美國(guó)的生物醫(yī)藥行業(yè)，相比全球醫(yī)藥平均水平又是一個(gè)更高的倍數(shù)，美國(guó)醫(yī)療GDP占比高達(dá)17%，這是其創(chuàng)新藥&醫(yī)療服務(wù)高定價(jià)的本質(zhì)。
本身物價(jià)水平高，疊加上醫(yī)藥行業(yè)高上加高，二階乘數(shù)之下，整個(gè)大健康行業(yè)里的任何一個(gè)需要花錢(qián)的環(huán)節(jié)，都要高出國(guó)內(nèi)一個(gè)數(shù)量級(jí)。
資本的寒冬下，企業(yè)需要精打細(xì)算，思考哪個(gè)地方效率高、資源充分，哪個(gè)地區(qū)反映這個(gè)藥物的特點(diǎn)。比如從一家藥企的角度，創(chuàng)始人認(rèn)為與其花10萬(wàn)美元一個(gè)人在澳大利亞做臨床，還不如扎扎實(shí)實(shí)花16萬(wàn)美元在美國(guó)做好數(shù)據(jù)，減少FDA的質(zhì)疑。
追根溯源，又回到了臨床需求的問(wèn)題上。
在未被滿足的疾病領(lǐng)域，F(xiàn)DA鼓勵(lì)療效確切且突出的藥物通過(guò)加速通道上市，但也希望盡快提供驗(yàn)證性臨床結(jié)果。這個(gè)時(shí)候即使用中國(guó)患者數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA也會(huì)用歡迎的態(tài)度。
在已有供給的疾病領(lǐng)域，F(xiàn)DA更希望看到后續(xù)新藥的驗(yàn)證性臨床結(jié)果，尤其偏好于MRCT（國(guó)際多中心臨床）、 頭對(duì)頭（對(duì)照同類(lèi)藥物或標(biāo)準(zhǔn)治療方案）、優(yōu)效性設(shè)計(jì)。
臨床數(shù)據(jù)是最終的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，而它又是現(xiàn)在這個(gè)階段去向資本市場(chǎng)要錢(qián)的唯一籌碼。
因此，回到企業(yè)要不要出海這個(gè)問(wèn)題上，或許最終還得要研究和開(kāi)發(fā)部門(mén)來(lái)回答。
