以下文章來源于：氨基觀察，文／方濤之
一個(gè)新靶點(diǎn)的成功，往往來自藥企孤注一擲的投入和漫長時(shí)間里的等待。然而，更多的藥企都選擇在成熟靶點(diǎn)中沉淪，只有少數(shù)藥企愿意冒險(xiǎn)，去嘗試征服那些難度更高的靶點(diǎn)。
HER3靶點(diǎn)便屬于難度更高的靶點(diǎn)。HER3與明星靶點(diǎn)EGFR、HER2同屬HER家族，前兩者早在多年前就已成藥，HER3則由于結(jié)合力低、內(nèi)在激酶活性極低等問題遲遲無法成藥。
從1989年HER3靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，30年時(shí)間里，包括羅氏、安進(jìn)、第一三共在內(nèi)的多家大藥企都曾折戟于此。
宿命般的失敗固然嚇退了不少人，但創(chuàng)新藥研發(fā)向來不缺孤勇者，仍然有人在堅(jiān)持開發(fā)HER3靶點(diǎn)。
隨著研發(fā)人員對HER3的作用機(jī)制洞察更加深刻，疊加ADC、雙抗技術(shù)的發(fā)展逐漸成熟，一度陷入晦暗的HER3藥物，如今再度綻放光芒。
當(dāng)然，HER3距離成藥還有多遠(yuǎn)？若能成藥，HER3的想象空間又會不會像HER2、EGFR一樣大？
這些問題暫無定論，但可以肯定的是，在過去30多年里，一群非常聰明的研究人員付出了自己的時(shí)間，賭上了自己的驕傲，一同探索這一潛力靶點(diǎn)。他們一直在堅(jiān)持，所以今天比昨天，明天比今天，HER3與成藥之間的距離，又近了一些。
/ 01 /
“怪胎”也有春天
人表皮生長因子受體是一個(gè)小家族，有4位成員——HER1、HER2、HER3和HER4。作為跨膜蛋白，它們可以在細(xì)胞表面與生長因子結(jié)合，進(jìn)行信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分裂和修復(fù)，并與許多癌癥的發(fā)展息息相關(guān)。
在人類征戰(zhàn)癌癥的歷史中，大量研究跟臨床試驗(yàn)表明，HER2相比其他靶點(diǎn)更具治療意義，比如大名鼎鼎的曲妥珠單抗；EGFR也是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域的兵家必爭之靶點(diǎn)。
同為HER家族成員，在這兩個(gè)明星靶點(diǎn)對比下，HER3顯得頗有幾分默默無聞。
與其他成員相比，HER3可以說是個(gè)家族“怪胎”，其細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性極弱，比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍。
正是由于HER3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活性極低，導(dǎo)致研發(fā)人員一度認(rèn)為HER3完全依賴于其家族成員的活性，HER3本身并沒有什么太重要的職能。所以，在癌癥治療中，HER3這一靶點(diǎn)很長一段時(shí)間內(nèi)，都被無視了。
但隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這個(gè)不起眼的HER3，也是個(gè)“叛徒”。在針對多種實(shí)體瘤的兩項(xiàng)系統(tǒng)性分析表明，HER3表達(dá)與總生存期相關(guān)。與HER3陰性患者相比，表達(dá)HER3的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高1.6倍。
事實(shí)上，雖然與其他家族成員相比，HER3單獨(dú)過表達(dá)時(shí)不具有致癌作用，但是，當(dāng)HER3與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（NRG）配體結(jié)合后，便會與其他RTK（受體酪氨酸激酶）形成異源二聚體。
尤其是當(dāng)HER3與HER2兩兄弟接上頭，變會形成HER2：HER3異源二聚體，導(dǎo)致PI3K/AKT和MEK/MAPK信號通路會被激活，促進(jìn)細(xì)胞的分裂、增殖與分化，促進(jìn)癌細(xì)胞的存活和發(fā)展。
所以，阻斷HER3靶點(diǎn)與NRG的結(jié)合，或是阻斷HER2與HER3形成異源二聚體，理論上也能夠抑制癌癥的發(fā)展。
更重要的一點(diǎn)是，HER3已經(jīng)被證明與EGFR、HER2療法的耐藥機(jī)制有關(guān)。
有研究認(rèn)為，HER2、HER3 、IGF1R之間的異源三聚體形成，是乳腺癌細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)的曲妥珠單抗耐藥性的主要誘導(dǎo)劑。在研究中敲除HER3后，癌細(xì)胞對曲妥珠單抗重新敏感。此外，NRG1刺激也會在HER2過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)曲妥珠單抗耐藥。
而對于EGFR耐藥，在HER家族中觀察到廣泛的串?dāng)_和信號可塑性，即一個(gè)受體發(fā)出的信號被阻斷，另一個(gè)受體可能會進(jìn)行補(bǔ)償。所以，同時(shí)靶向包括HER3在內(nèi)的多個(gè)HER家族靶點(diǎn)，成為破解EGFR耐藥的可能方法。
HER3很可能會成為破解EGFR、HER2耐藥性的一把鑰匙。鑒于HER2、EGFR耐藥的廣泛發(fā)生，如果HER3能夠解決這一耐藥問題，那么將會滿足極大的臨床未滿足需求。在這一背景下，HER3藥物的研發(fā)就顯得十分必要，“怪胎”也迎來了春天。
/ 02 /
不斷涌現(xiàn)的拯救者們
由于HER3內(nèi)在激酶活性極低，無法被制成小分子激酶抑制劑，單抗便成為HER3研發(fā)的起點(diǎn)。
包括第一三共的U3-1287、羅氏的RO5479599在內(nèi)的多款HER3單抗相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)。遺憾的是，圍繞著HER3單抗的研發(fā)基本都以失敗告終。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些HER3單抗普遍有效性不足。
HER3藥物的研發(fā)也由此進(jìn)入了一段冷靜期。隨著ADC、雙抗等技術(shù)逐漸成熟，HER3的藥物研發(fā)又迎來了第二春。
目前來看，HER3靶點(diǎn)最有希望的成功在于ADC藥物。由于HER3單抗通過結(jié)合HER3，阻擋NRG配體發(fā)揮作用，但HER3結(jié)合力較低可能會影響藥效。相比于單抗，ADC的優(yōu)勢是通過誘導(dǎo)受體內(nèi)吞和降解導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，不必完全依賴HER3誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。
如今有兩款HER3 ADC處于臨床階段，一款是第一三共的U3-1042，另一款是百利天恒的EGFR/HER3 雙抗ADC藥物BL-B01D1。其中U3-1042進(jìn)度最快，已經(jīng)進(jìn)入三期臨床。
U3-1042與DS-8201使用了相同的結(jié)構(gòu)，在2023年日本腫瘤內(nèi)科學(xué)會（JSMO）年會期間，第一三共公布了U3-1042的一期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
其中，針對非小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪23個(gè)月，5.6 mg/kg U3-1042組患者的客觀緩解率（ORR）為40.2%，無進(jìn)展生存期（PFS）為6.4個(gè)月，總生存期（OS）為15.8個(gè)月。
值得注意的是，這一結(jié)果針對的是已平均接受過4線治療的患者，超過15個(gè)月的總生存期，對于晚期或轉(zhuǎn)移性如EGFR突變NSCLC患者來說，已經(jīng)算是史無前例的數(shù)據(jù)。
尤其是對待EGFR耐藥患者，U3-1402的客觀緩解率也達(dá)到了39%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到6.9個(gè)月，無進(jìn)展生存期達(dá)到8.2個(gè)月。
雙抗則是另一條HER3可能走通的道路。盡管HER3的酪氨酸激酶活性非常低，但它被認(rèn)為是其他表皮生長因子受體的重要輔助受體和變構(gòu)激活劑。在這種情況下，HER3雙抗成為對抗EGFR、HER2耐藥的種子選手。
此前，Merrimack 的MM-111、MM-141、羅氏的MEDH7945A都曾在此折戟，但也有一些雙抗選手正顯現(xiàn)出潛力。比如Merus的HER2/HER3雙抗MCLA-128。
MCLA-128可以與腫瘤細(xì)胞上大量表達(dá)的HER2結(jié)合，并通過與HER3結(jié)合阻斷人表皮生長因子受體調(diào)節(jié)蛋白刺激的腫瘤生長，這種雙靶向機(jī)制增加了藥物對癌細(xì)胞的特異性。
在2022年ASCO年會上，Merus公布了MCLA-128治療NRG1融合腫瘤的二期臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，71例可評估患者的客觀緩解率為34%，其中針對NSCLC患者的客觀緩解率為35%。
此外，靶向HER3的疫苗也處于臨床前研究中。HER3疫苗在臨床前評估中，Ad-HER3-FL誘導(dǎo)強(qiáng)烈的T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)。Ad-HER3-FL與雙PD-1/PD-L1和CTLA-4 聯(lián)合療法也展示出了對抗癌癥的高效性。
在各種新療法的不斷嘗試下，HER3距離成藥又近了一步。
/ 03 /
能否成為下一個(gè)HER2
如今，不少人對于HER3靶點(diǎn)抱著極高的期待，希望它能像同門HER2靶點(diǎn)、EGFR靶點(diǎn)一樣爭氣。HER3靶點(diǎn)能成為下一個(gè)HER2靶點(diǎn)嗎？這還是一個(gè)未知數(shù)。
藥物研發(fā)快速推進(jìn)的同時(shí)，我們還要看到，與HER2、EGFR相比，HER3成藥之路上還有很多不確定性因素。
首先，不管是HER3 ADC還是HER3 雙抗，大部分產(chǎn)品都處于早期臨床階段。要知道，早期臨床數(shù)據(jù)亮眼，晚期數(shù)據(jù)滑鐵盧的例子比比皆是，從IDO抑制劑到TIGIT單抗，都是如此。
考慮到過去單抗、雙抗在HER3靶點(diǎn)上頻繁失敗的歷史，對于HER3藥物的開發(fā)，也不能盲目樂觀。
其次，識別HER3表達(dá)的腫瘤患者。是預(yù)測HER3靶向治療反應(yīng)的重要一步。雖然HER3的表達(dá)通常通過免疫組化進(jìn)行，但目前還缺少HER3染色的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
最后，HER3還需要改進(jìn)生物標(biāo)志物。
對于癌細(xì)胞來說，需要鑒定可以從某種靶向劑中受益的腫瘤亞群，以實(shí)現(xiàn)癌癥患者的個(gè)性化治療。因此，需要找到腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物以及合適的診斷試劑。
但目前還沒有合適的反映HER3激活與否的生物標(biāo)志物，即使是在對HER3配體NGR1進(jìn)行篩選后，藥物的應(yīng)答率仍然較低。
雖然HER3藥物的研發(fā)還有不少不確定性，但不可否認(rèn)，HER3靶點(diǎn)的潛力所在。國內(nèi)信立泰、百利藥業(yè)、軒竹醫(yī)藥等藥企也對HER3藥物研發(fā)進(jìn)行了布局。
隨著對HER3靶點(diǎn)研發(fā)的持續(xù)進(jìn)行，HER3失敗的命運(yùn)終將成為歷史，HER家族也將迎來新的明星成員。
