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2023年開年，國內(nèi)創(chuàng)新藥企表現(xiàn)出了頗為吸引眼球的license out（對外授權(quán)）能力。1月，信諾維在短短1周內(nèi)連續(xù)達(dá)成2起B(yǎng)D交易，在國產(chǎn)創(chuàng)新藥領(lǐng)域可謂一騎絕塵。
1月6日，信諾維宣布與METiS Therapeutics Inc.就SOS1抑制劑項(xiàng)目達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。據(jù)了解，通過本次授權(quán)協(xié)議，信諾維將可獲最高達(dá)數(shù)億美元的首付款和里程碑付款, 以及未來基于全球年度銷售凈額的梯度分成的特許權(quán)使用費(fèi)（royalty）。
在隨后的1月10日，信諾維又與致力于在腫瘤領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng)新性療法的臨床階段生物醫(yī)藥公司AmMax Bio，Inc.，就一款用于實(shí)體瘤治療的創(chuàng)新性ADC達(dá)成除大中華區(qū)外的全球研發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家轉(zhuǎn)讓權(quán)協(xié)議。據(jù)了解，協(xié)議執(zhí)行后，信諾維將獲得最高達(dá)8.7億美元的首付款和里程碑付款，以及最高兩位數(shù)百分比的銷售royalty分成。
就在4月6日，信諾維又宣布和默沙東合作，就信諾維自主研發(fā)的具有高選擇性和高活性的EZH2小分子抑制劑XNW5004，與默沙東的PD-1抑制劑KEYTRUDA? （帕博利珠單抗）開展聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)合作。據(jù)信諾維CBO劉小軍介紹，公司仍有多款品種處于洽談之中，相信未來會有更多的重磅交易達(dá)成。
實(shí)際上，這只是國產(chǎn)創(chuàng)新藥在BD舞臺上活躍表現(xiàn)的一個縮影。過去2個月間，康諾亞、和黃醫(yī)藥、藥明生物等國內(nèi)創(chuàng)新藥企紛紛敲定大金額的管線授權(quán)交易。據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，2023年1~2月，9家國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)公布了10起管線授權(quán)交易，這個數(shù)字遠(yuǎn)高于2022年同一時期的6起、2021年的3起和2020年的1起，創(chuàng)下歷史新高。
國產(chǎn)創(chuàng)新藥底層邏輯正轉(zhuǎn)向
進(jìn)入2023年，全球市場成為國內(nèi)創(chuàng)新藥圈子里反復(fù)被提及的關(guān)鍵詞。這背后，是國產(chǎn)創(chuàng)新藥底層邏輯轉(zhuǎn)向的明確趨勢。
一方面，一級市場投融資熱度減退的壓力，快速傳導(dǎo)至新藥研發(fā)端。翻開創(chuàng)新藥行業(yè)2019—2021年的日歷會發(fā)現(xiàn)，一級市場單筆融資頻創(chuàng)新高，甚至出現(xiàn)投資人爭搶額度的爆火局面。數(shù)據(jù)顯示，2020年行業(yè)融資總額達(dá)到883.75億元，較2019年增長達(dá)到107.6%。然而，2021年下半年以來，醫(yī)藥行業(yè)的二級市場表現(xiàn)和一級市場融資環(huán)境都發(fā)生了劇烈變化，創(chuàng)新藥與創(chuàng)新醫(yī)療器械企業(yè)陷入融資困難、管線尚未變現(xiàn)、后續(xù)投入巨大的困境。
同時，內(nèi)卷推動研發(fā)與臨床試驗(yàn)成本上升，國內(nèi)創(chuàng)新藥的競爭環(huán)境也愈發(fā)激烈。2017年以來，創(chuàng)新藥臨床申請的受理量從483件增加到了1821件，其中1428件為本土創(chuàng)新；注冊申請批件從23個增長到65個，其中絕大部分也是來自國內(nèi)企業(yè)。Biotech公司的布局也趨于同質(zhì)化。
從總體創(chuàng)新藥投資案件來看，明顯發(fā)現(xiàn)在過去兩年極度活躍的中后期投資人出手?jǐn)嘌率綔p少，總體投資戰(zhàn)線前移，集中在A輪前后標(biāo)的。投資領(lǐng)域主要偏向于一些創(chuàng)新度高的熱門領(lǐng)域，如CGT、合成生物學(xué)、核酸藥物。相比于前兩年的熱潮，當(dāng)下Biotech企業(yè)融資壓力倍增。
另一方面，少數(shù)成功上市的創(chuàng)新藥在臨床市場端承壓，讓國產(chǎn)創(chuàng)新藥企紛紛重新思考開發(fā)策略，但即便船小，也很難掉頭。2018年底，國家醫(yī)療保障局啟動了“4+7”國家組織藥品集中采購和使用試點(diǎn)。2019年，試點(diǎn)范圍擴(kuò)大。進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，對企業(yè)而言，這個政策可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品銷售額的快速增長，加速產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程。但同時，因?yàn)樗幤愤M(jìn)入集采會面臨降價，使得創(chuàng)新藥銷售天花板承壓，管線價值大大降低。單款藥物預(yù)期的未來現(xiàn)金流測算邏輯承受較大壓力。此外，仿制藥市場萎縮，藥企用于創(chuàng)新研發(fā)的“子彈”也更為緊缺。
日本的武田藥業(yè)足足用了半個多世紀(jì)的時間來出海探索，才躋身全球前十大藥企?？梢娝幤蟪龊?shí)現(xiàn)商業(yè)化所需要投入的資源之多、時間之久、難度之大。鑒于國內(nèi)市場空間的限制，國內(nèi)諸多的創(chuàng)新藥企也在走全面國際化道路。
由國內(nèi)企業(yè)主導(dǎo)在美國獲批的創(chuàng)新藥寥寥無幾，國外銷售團(tuán)隊(duì)業(yè)績很不理想，不能深入當(dāng)?shù)厥袌?，不被海外認(rèn)可。大多數(shù)國內(nèi)Biotech公司的國際化方式在一定程度上還主要是依靠license out模式，2020和2021年“出?！鞭D(zhuǎn)讓金額也達(dá)到了125億和145億美元，但相對中國的在研項(xiàng)目和Biotech公司數(shù)量來看，有能力達(dá)成國際轉(zhuǎn)讓的藥企比率還是很低。
BD成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥企業(yè)發(fā)力方向
一直以來，相對于BD，即商務(wù)拓展能力，人們更關(guān)注創(chuàng)新藥企的產(chǎn)品開發(fā)能力。而隨著國產(chǎn)創(chuàng)新藥生態(tài)持續(xù)走向深水區(qū)，具備出色BD能力的國產(chǎn)創(chuàng)新藥企開始領(lǐng)跑同行。
在全球醫(yī)藥市場上，BD是創(chuàng)新生態(tài)成熟的標(biāo)志之一。對于大藥企而言，賭什么賽道、選擇什么靶點(diǎn)、做哪個品種的藥物、合作框架怎么談，是CEO最為關(guān)鍵的工作之一。從某種意義上講，BD水平?jīng)Q定大藥企在未來競爭中的成敗。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球最為暢銷的TOP 20藥物中，大部分經(jīng)BD獲得，并且其中的大部分，是在進(jìn)入臨床后才被大藥企BD取得。
近年來，Biotech資本化熱潮助推下，國內(nèi)創(chuàng)新藥生態(tài)快速成長，BD成為更多創(chuàng)新藥企開拓全球市場的優(yōu)勢策略。而成功的BD操作，對內(nèi)，可以為創(chuàng)新藥開發(fā)注入持續(xù)的資金，對外，能夠極大提升創(chuàng)新藥企在資本市場上的估值。
動脈網(wǎng)觀察到，成立于2017年的信諾維，此前已經(jīng)達(dá)成了3項(xiàng)license out，加上今年的兩單，交易總金額可達(dá)20億美元，實(shí)屬BD界的“老兵”。
2021年9月17日，信諾維與中國抗體制藥有限公司（“中國抗體”，HKEX 3681.HK）、Everest Medicines（“云頂新耀”，HKEX 1952.HK）宣布達(dá)成全球獨(dú)家合作協(xié)議，將XNW1011（中國抗體稱為“SN1011”）全球范圍腎臟疾病領(lǐng)域開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)力授權(quán)給云頂新耀。本次交易的首付款和里程碑付款最高可達(dá)5.6億美元，此外還有最高兩位數(shù)百分比的銷售royalty分成。
此前，信諾維的XNW1011的自免適應(yīng)癥就已獲得中國抗體的青睞，實(shí)現(xiàn)“一魚兩吃”的成功BD。此外，信諾維還曾在HBV領(lǐng)域完成理想的BD交易。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，信諾維已經(jīng)從license out的交易中取得了數(shù)億的收入，并且后續(xù)將會有累積超過百億人民幣（20億美元）的潛在收入，這些收入支撐了信諾維的在研管線的研發(fā)和投入，有利于進(jìn)一步優(yōu)化資產(chǎn)配置。而同樣以科創(chuàng)板第五套標(biāo)準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥公司，大多披露的收入幾乎為0，完全依靠融資來解決管線的研發(fā)問題，缺少自我造血能力，在后續(xù)的研發(fā)中，現(xiàn)金流風(fēng)險較大，一旦融資受阻，極容易陷入資金鏈斷裂難以后繼的困境。
“是否與頭部企業(yè)或國際大公司有合作，一旦有影響力的license out合作建立，公司價值將迅速提升?！币晃凰幤驜D人員告訴動脈網(wǎng)。因此，與知名藥企就富有競爭力的管線達(dá)成重磅交易，能夠增加公司估值，成為公司價值的壓艙石。
以康方生物為例，在諸多l(xiāng)icense out案例中，康方生物-B（09926）以50億美金的交易金額刷新中國藥企向海外授權(quán)藥物的交易記錄。受此消息的影響，康方生物股價大幅高開，盤中一度漲超30%，截至2022年12月14日收盤，相較BD消息發(fā)布前的2022年12月6日，公司股價階段性漲幅為37.72%，市值上漲了98.82億元。
無獨(dú)有偶，復(fù)宏漢霖（02696）的HLX11管線license out總價5.38億美元，披露后為公司帶來了5.31億元人民幣市值的提升。
假設(shè)一筆10億美金的license out交易，首付5000萬美金，在五年后獲批上市，上市銷售五年達(dá)到峰值銷售，每年平均銷售分成為2000萬美金，取年折現(xiàn)率為15%，計(jì)算現(xiàn)金流折線價值約為6億美金。結(jié)合二級市場的案例，一筆10億美金的license out交易同樣可望為公司帶來20-40億元人民幣的估值提升。
信諾維的長期主義
信諾維是一家相信長期主義的公司。成功的BD源自于產(chǎn)業(yè)界、科學(xué)界和醫(yī)療界的通力協(xié)作，從需求端反推前沿未被滿足的臨床需求至藥品的靶點(diǎn)篩選和分子研發(fā)，從市場出發(fā)尋找具有臨床需求的創(chuàng)新藥。
2021年，信諾維在第一個“五年計(jì)劃”的基礎(chǔ)上，升級了公司的研發(fā)體系，完成了從“產(chǎn)品型”公司向“平臺型”公司的轉(zhuǎn)換，構(gòu)建了靶向治療、PROTAC和抗生素三大技術(shù)平臺?；诟咝У难邪l(fā)體系和卓越的研發(fā)能力，信諾維多個處于臨床前的管線完成了重磅交易，持續(xù)產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)管線并獲得市場的認(rèn)可。在信諾維目前的五個license out中，大部分都為較早的管線。
比如與中國抗體、云頂新耀簽訂的靶點(diǎn)BTK的藥物XNW1011，在I期臨床便實(shí)現(xiàn)license out。HBV、SOS1、ADC等交易在臨床前甚至是候選化合物階段就已經(jīng)被看中，吸引知名藥企重金布局。這充分說明了信諾維差異化研發(fā)策略的成果，證明了信諾維的三大研發(fā)平臺在相應(yīng)的賽道具有核心競爭力，得到市場高度認(rèn)可。
信諾維在靶點(diǎn)選擇上是成功的。靶點(diǎn)選擇作為創(chuàng)新藥研發(fā)活動的起點(diǎn)，決定著醫(yī)藥研發(fā)項(xiàng)目的臨床成功概率，一旦確定靶點(diǎn)，后續(xù)將需投入大量的人力、資金和時間成本進(jìn)行成藥性驗(yàn)證，代價巨大，如何依據(jù)自身技術(shù)優(yōu)勢選擇正確靶點(diǎn)對所有醫(yī)藥研發(fā)公司而言舉足輕重。
信諾維董事長強(qiáng)靜告訴動脈網(wǎng)，信諾維的產(chǎn)品立項(xiàng)非常嚴(yán)格。
首先，靶點(diǎn)研究團(tuán)隊(duì)必須從臨床需求角度出發(fā)，找到有巨大未被滿足需求的適應(yīng)癥和相關(guān)靶點(diǎn)。這就是信諾維所謂的“從后往前看”。
然后，立項(xiàng)小組必須從生物學(xué)理解、藥物化學(xué)設(shè)計(jì)、平臺技術(shù)應(yīng)用、臨床方案設(shè)計(jì)等方面闡述區(qū)別于市場的顯著差異化設(shè)計(jì)開發(fā)思路，只有擁有顯著差異化策略的產(chǎn)品才能通過審核。這就是信諾維的“顯著差異化開發(fā)策略構(gòu)建競爭力和市場價值”。
最后，CMC（工藝開發(fā)）和申報團(tuán)隊(duì)就相關(guān)問題發(fā)表意見。整個過程，生物學(xué)驗(yàn)證、藥物化學(xué)設(shè)計(jì)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床設(shè)計(jì)、CMC、申報注冊和市場團(tuán)隊(duì)全程參與?！昂玫漠a(chǎn)品是藥物研發(fā)各功能板塊一體化高效運(yùn)營的成果。” 強(qiáng)靜總結(jié)道。
至今，信諾維建立了創(chuàng)新層出的梯度管線。對于傳統(tǒng)藥企，其一大核心是銷售團(tuán)隊(duì)的不斷產(chǎn)出，所以需要管線梯隊(duì)的保障：一個產(chǎn)品專利到期了，或者失去競爭力，需要另一個產(chǎn)品來補(bǔ)上。
“藥企最怕的就是一旦管線青黃不接，沒有足夠的東西（藥物）‘投喂’給銷售團(tuán)隊(duì)，它就會變成一個cost center（成本中心），整個銷售團(tuán)隊(duì)可能就變成吞金獸般的存在。這是非?？膳碌?。”一位藥企BD人士發(fā)出這樣的擔(dān)憂。
因此，信諾維的梯度管線就顯得格外具有針對性的價值，在不同階段不同領(lǐng)域均能夠?qū)崿F(xiàn)收入。比如其在共價可逆BTK、SOS1、ADC等多個研發(fā)領(lǐng)域和不同成熟階段，均完成了里程碑式的重磅交易，且BTK實(shí)現(xiàn)多個BD交易。早期管線通過BD回收資金，緩解了公司鋪設(shè)銷售團(tuán)隊(duì)的壓力，使得公司聚焦于更具優(yōu)勢的核心產(chǎn)品上，從而能夠最大化研發(fā)管線的價值。
當(dāng)然，信諾維自建的強(qiáng)大商務(wù)拓展能力也是不可或缺的一部分。這些都需要企業(yè)高管的遠(yuǎn)見卓識。談及信諾維的發(fā)展理念，強(qiáng)靜一再強(qiáng)調(diào)，“核心團(tuán)隊(duì)的成長速度必須快于公司的成長速度。人才體系、組織架構(gòu)的設(shè)立，必須全力配合企業(yè)的不斷進(jìn)化?！毙胖Z維構(gòu)建了極具競爭力的研發(fā)管線，“信諾維所有產(chǎn)品均是基于潛在臨床需求和顯著差異化的產(chǎn)品策略而立項(xiàng)。差異化就是競爭力，沒有顯著性差異化的產(chǎn)品是負(fù)資產(chǎn)?！?/span>
時間是理念最好的證明。信諾維的管線價值獲得多家藥企認(rèn)可，現(xiàn)已完成五筆license out，累計(jì)總價最高可達(dá)約20億美金，并已確認(rèn)收入數(shù)億元，開創(chuàng)Biotech出海先河。在目前所有科創(chuàng)板第五套標(biāo)準(zhǔn)上市企業(yè)中，信諾維的license out項(xiàng)目數(shù)量排名第一，潛在金額僅次于榮昌生物，是非公眾公司中完成BD交易潛在金額最高的創(chuàng)新藥公司。
如今，中國創(chuàng)新藥的腳步正在由license in轉(zhuǎn)向license out，市場也會更加青睞那些既具備核心自主知識產(chǎn)權(quán)，能夠高效將技術(shù)成果轉(zhuǎn)化為經(jīng)營成果的創(chuàng)新藥企業(yè)。
