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中國(guó)創(chuàng)新藥步入“商業(yè)化為王”的新階段，創(chuàng)新藥故事的落腳點(diǎn)回歸到商業(yè)盈利能力上。隨著2023年Q1季報(bào)的陸續(xù)發(fā)布，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥賽道將迎來(lái)重要標(biāo)志的里程碑事件。一直霸占創(chuàng)新藥收入“一哥”位置的恒瑞，將迎來(lái)百濟(jì)神州的全線(xiàn)沖擊。2022年，預(yù)計(jì)百濟(jì)神州與恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥收入的差距將在20億元以?xún)?nèi)。若按照2023年Q1的增速核算，百濟(jì)神州有很大概率在2023年實(shí)現(xiàn)超越。而創(chuàng)造增速爆量的核心引擎，正式具備“Best in class”潛力的BTK抑制劑澤布替尼。而自從2012年百濟(jì)神州的BTK抑制劑的正式立項(xiàng)算起，已經(jīng)10年有余。1993年，Bruton酪氨酸激酶（BTK）被發(fā)現(xiàn)，作為B細(xì)胞受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵激酶，具備治療血液瘤的巨大潛力。2013年，全球第一款BTK抑制劑伊布替尼重磅來(lái)襲，首次獲FDA批準(zhǔn)上市。它的出現(xiàn)為血液腫瘤帶來(lái)了革命性的進(jìn)展，使B細(xì)胞惡性腫瘤患者治療成功進(jìn)入無(wú)化療時(shí)代。伊布替尼臨床的驗(yàn)證也帶來(lái)了市場(chǎng)的認(rèn)可。上市第二年，即突破10億美元，晉升為新一代“重磅炸彈”。2015年，艾伯維斥資210億美元重金收購(gòu)Pharmacyclics，獲得了伊布替尼在美國(guó)市場(chǎng)的商業(yè)化權(quán)利，創(chuàng)造了當(dāng)時(shí)投資并購(gòu)的佳話(huà)。艾伯維的強(qiáng)勢(shì)入局，攪動(dòng)了BTK抑制劑的研發(fā)格局。阿斯利康、吉利德、小野制藥、禮來(lái)紛紛加碼，國(guó)內(nèi)企業(yè)百濟(jì)神州、諾誠(chéng)健華發(fā)起沖鋒。截止2023年，全球共有6款BTK抑制劑獲批上市。分別為強(qiáng)生/艾伯維的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、吉利德/小野制藥的tirabrutinib、諾誠(chéng)健華的奧布替尼、禮來(lái)的pirtobrutinib。Pirtobrutinib在2023年獲得FDA加速批準(zhǔn)，是首個(gè)獲批上市的可逆非共價(jià)BTK抑制劑，具有克服耐藥性的潛力。6款BTK抑制劑中，3款已在中國(guó)上市。分別是艾伯維和強(qiáng)生的伊布替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼和諾誠(chéng)健華的奧布替尼，均被納入醫(yī)保目錄。在伊布替尼的強(qiáng)勢(shì)帶動(dòng)下，全球BTK抑制劑市場(chǎng)在2022年已超過(guò)110億美元。依靠著先發(fā)上市的優(yōu)勢(shì)，強(qiáng)生/艾伯維賺的盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)。阿卡替尼、澤布替尼上市后也不甘示弱，以每年翻一番的態(tài)勢(shì)“虎口奪食”。
“打江山容易，守江山難”，這句話(huà)形容伊布替尼特別貼切。2022年12月13日，因?yàn)榕R床獲益不佳，強(qiáng)生撤回了伊布替尼聯(lián)合苯達(dá)莫司汀與利妥昔單抗一線(xiàn)治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）在歐洲的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)；2023年4月6日，因?yàn)橥瑯拥脑?，艾伯維和強(qiáng)生聯(lián)合宣布，計(jì)劃在美國(guó)自愿撤回伊布替尼的兩項(xiàng)適應(yīng)癥批準(zhǔn)。與強(qiáng)生/艾伯維擴(kuò)充江山不斷碰壁形成鮮明對(duì)比的是，百濟(jì)神州的澤布替尼表現(xiàn)持續(xù)亮眼。在復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者身上，澤布替尼在關(guān)鍵療效指標(biāo)和安全性方面顯示出雙重優(yōu)效性。這也是目前全球首個(gè)且唯一一款對(duì)比伊布替尼，取得PFS與ORR雙重優(yōu)效性的BTK抑制劑。強(qiáng)生/艾伯維的退出，百濟(jì)神州的進(jìn)擊，讓澤布替尼開(kāi)始逐步獨(dú)占細(xì)分適應(yīng)癥的市場(chǎng)，也帶來(lái)了澤布替尼的海外市場(chǎng)快速放量。伊布替尼的“first in class”,一度貢獻(xiàn)了510億美元的銷(xiāo)售神話(huà)，而澤布替尼展現(xiàn)出成為新一代BTK抑制劑藥王的潛力，又將分配多少杯羹？根據(jù)弗若斯特沙利文分析，全球BTK抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模將以22.7%的年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到200億美元。若樂(lè)觀(guān)估計(jì)，澤布替尼按照過(guò)往2年的銷(xiāo)售增速，則有望在2025年超越伊布替尼，獲得至少一半以上的市場(chǎng)份額。若平淡估計(jì)，澤布替尼在2025年占據(jù)全球10%的市場(chǎng)份額，則銷(xiāo)售業(yè)績(jī)貢獻(xiàn)達(dá)到25億美元，折合人民幣170億元，單品的銷(xiāo)售收入就有望問(wèn)鼎“中國(guó)創(chuàng)新藥之王”。
圖2 全球BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)但是，藥王之路并不是那么好走的，每一個(gè)藥王稱(chēng)霸的路上，必然是“一將功成萬(wàn)骨枯”。據(jù)藥智數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已有近100家企業(yè)布局BTK抑制劑，涉及140余個(gè)研發(fā)項(xiàng)目，有38個(gè)項(xiàng)目已步入臨床階段。ACEA Biosciencesde的abivertinib已提交上市申請(qǐng)，Principia Biopharma的rilzabrutinib、默沙東的evobrutinib、賽諾菲的tolebrutinib、羅氏的fenebrutinib以及諾華的remibrutinib五款藥物已進(jìn)入臨床三期階段，距離上市越來(lái)越近。這些新上市的BTK抑制劑們，也會(huì)對(duì)BTK的江山虎視眈眈。
圖3 BTK抑制劑在研藥物競(jìng)爭(zhēng)格局中國(guó)的創(chuàng)新藥已經(jīng)經(jīng)歷了國(guó)產(chǎn)新藥的元年，license-out的元年。下一個(gè)元年將會(huì)是什么？大概是“Best in class”的元年。Best in class是一家創(chuàng)新藥藥企科技轉(zhuǎn)化能力的集中體現(xiàn)。而百濟(jì)神州，則在澤布替尼中望見(jiàn)星辰大海的雛形。真正的星辰大海，還需要實(shí)現(xiàn)“First in class”的突破以及“銷(xiāo)售藥王”的突破。創(chuàng)新藥的世界，殘酷又美麗。作為一家企業(yè)，盈利始終是核心特征。等到盈利到來(lái)的那一天，百濟(jì)神州的星辰大海就觸手可及。目前，百濟(jì)神州有28款處于臨床研究階段的管線(xiàn)產(chǎn)品，超過(guò)50項(xiàng)臨床前研究項(xiàng)目，產(chǎn)品研發(fā)管線(xiàn)涵蓋了小分子藥、單抗、雙抗、ADC等多種類(lèi)型。其中，與合作伙伴共同開(kāi)發(fā)的超過(guò)20款管線(xiàn)產(chǎn)品，多款產(chǎn)品處在全球競(jìng)爭(zhēng)格局第一梯隊(duì)的前列。特別是在腫瘤領(lǐng)域，持續(xù)構(gòu)造“同類(lèi)首創(chuàng)”、“同類(lèi)最優(yōu)”的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。預(yù)計(jì)在2023-2025年間，百濟(jì)神州在腫瘤領(lǐng)域?qū)?shí)現(xiàn)“收獲期”。后續(xù)那些子彈會(huì)成為下一個(gè)澤布替尼？我們拭目以待。表1 百濟(jì)神州處于臨床研究階段的腫瘤藥物管線(xiàn)情況
創(chuàng)新藥的成功屬于少數(shù)人，每一個(gè)“藥王”的誕生，都要經(jīng)過(guò)臨床和市場(chǎng)的雙重驗(yàn)證。從引進(jìn)、合作開(kāi)發(fā)，到自主開(kāi)發(fā)，再到技術(shù)、產(chǎn)品輸出，然后實(shí)現(xiàn)商業(yè)回報(bào)的豐收，中國(guó)的創(chuàng)新藥企正在一步一腳印。百濟(jì)神州通過(guò)BTK抑制劑開(kāi)始問(wèn)鼎國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥一哥，后續(xù)是否有可能在國(guó)內(nèi)第一梯隊(duì)沖擊全球big pharm？在這個(gè)始終是創(chuàng)新為王的時(shí)代，讓我們共同期待。
