讓每一個(gè)在原地猶豫踏步的人都顯得是在正確的方向呼嘯而過。
這句話可能很費(fèi)解，但你會(huì)看懂的。2022年6月，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上，Modi教授分享DS-8201針對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌的III期臨床研究結(jié)果后，聽眾主動(dòng)站起來鼓掌，掌聲經(jīng)久不息。
如今掌聲被打斷。DS-8201，你在中國即將被包圍，本土ADC創(chuàng)新藥會(huì)接連發(fā)起挑戰(zhàn)，在臨床數(shù)據(jù)上碾壓你。
恒瑞醫(yī)藥第一個(gè)站出來，AACR2023會(huì)議公布其SHR-A1811（HER2-ADC）全球多中心I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，HER2陽性乳腺癌、HER2低表達(dá)乳腺癌的ORR分別為81.5%、55.8%。而DS-8201在DESTINY-Breast01臨床試驗(yàn)中，針對(duì)HER2陽性的乳腺癌患者ORR為60.9%，在DESTINY-Breast04臨床試驗(yàn)中，針對(duì)HER2低表達(dá)的乳腺癌患者ORR為52.3%。
DS-8201的軟肋是不良反應(yīng)，在多個(gè)適應(yīng)癥中會(huì)引發(fā)間質(zhì)性肺炎，具有致死性，被FDA列入黑框警告。SHR-A1811間質(zhì)性肺炎發(fā)生率3.2%，小于DS-8201 DESTINY-Breast01臨床試驗(yàn)的13.6%，小于DESTINY-Breast03臨床試驗(yàn)的10.5%。
DS-8201：你那么牛，出來單挑（頭對(duì)頭）??！
無人上前。
恒瑞醫(yī)藥已演變?yōu)橐粋€(gè)大型矛盾體，難以評(píng)價(jià)。
首先，業(yè)績符合原先預(yù)期，2022Q4觸底，2023Q1反轉(zhuǎn)。
集采影響邊際遞減。2022年11月開始陸續(xù)執(zhí)行的第七批集采涉及恒瑞醫(yī)藥5個(gè)藥品，2022年銷售收入9.8億元，較上年同期減少9.2 億元，同比下滑48%，但占比很小。第八批集采名單中，無恒瑞醫(yī)藥大品種。
2023Q1凈利潤12.39億元，為2021Q3以來最高，雖然距離其巔峰時(shí)期單季20億元利潤還有較大差距，并且有一定水分，估計(jì)有3.5億元左右研發(fā)投入資本化，但巨頭轉(zhuǎn)身企穩(wěn)，實(shí)屬不易。
業(yè)績復(fù)蘇趨勢將持續(xù)。13款上市創(chuàng)新藥還有放量空間，7款創(chuàng)新藥處于NDA階段（CYP51抑制劑SHR8008、MOR抑制劑SHR8554、NOV03滴眼液SHR8058、環(huán)孢素滴眼液SHR8028、DPP-4抑制劑瑞格列汀、恒格列凈/二甲雙胍復(fù)方、瑞格列汀/二甲雙胍復(fù)方），13款創(chuàng)新藥處于3期臨床，6 個(gè)新型ADC 分子成功獲批臨床，后勁充沛。
在大熱的GLP-1類藥物領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥也是重磅玩家，目前已有5款藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段，包括GLP-1RA諾利糖肽（減重3期）、胰島素/GLP-1復(fù)方HR17031（糖尿病2期）、口服GLP-1HRS-7535（糖尿病2期）、GLP-1/GIPHRS9531（糖尿病1期）、GLP-1/GCCRSHR-1816（糖尿病1期）。
2022年創(chuàng)新藥銷售收入81.16 億元（含稅 86.13 億元），占營收比重38%，恒瑞醫(yī)藥正在爬出自身的低谷期，但時(shí)代背景的急遽轉(zhuǎn)變，讓這一切顯得悲涼。對(duì)手不會(huì)停下來等你，百濟(jì)神州2022年產(chǎn)品收入84.8億元，是否超越恒瑞還在一個(gè)模糊的區(qū)間。但考慮到澤布替尼在北美爬坡的趨勢，百濟(jì)神州今年產(chǎn)品收入將突破100億元，勢必成為中國創(chuàng)新藥一哥。
一城一池的得失不是根本，問題在于恒瑞醫(yī)藥后PD-1時(shí)代最重磅藥物SHR-A1811仍然是沿用Fast follow模式。
所謂復(fù)蘇不過是舊模式下的復(fù)蘇，堆量，而不是質(zhì)變，這讓人擔(dān)心恒瑞醫(yī)藥是否在原地踏步。
2019年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DS-8201用于治療HER2陽性乳腺癌。2020年4月，恒瑞醫(yī)藥SHR-A1811申報(bào)臨床。
據(jù)恒瑞醫(yī)藥相關(guān)ADC藥物專利，SHR-A1811結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)相比DS-8201僅有微小改動(dòng)，與第一三共DXd系列ADC藥物具有近乎一致的的linker以及payload（依喜替康類似物），區(qū)別僅在依喜替康類似物酰胺α位引入一個(gè)環(huán)丙基。
“這一點(diǎn)小小的差別帶來了很多意想不到的效果?！?/span>
如果時(shí)光倒流到從前，模仿式創(chuàng)新——一眼看出分子結(jié)構(gòu)式相似，還能被接受，但是放在今天，卻令人沮喪。
其實(shí)，現(xiàn)在泛濫的是偽裝更好的跟隨式創(chuàng)新Me-better——一眼看出分子結(jié)構(gòu)式差異，但過一會(huì)兒還是覺得相似。
新秀映恩生物以1.7億美元首付款，將2款A(yù)DC管線DB-1303及DB-1311海外權(quán)益賣給BioNTech。其基于拓?fù)洚悩?gòu)酶-1抑制劑的ADC候選藥物，也是基于第一三共DXd系列進(jìn)行優(yōu)化，繞過專利竟帶來意想不到的效果，DB-1303在給藥期和恢復(fù)期的猴子中未觀察到DS-8201表現(xiàn)的間質(zhì)性肺炎。
DB-1303臨床I/IIa期為單臂試驗(yàn)。
DS-8201被圍毆的劇情在前代神藥上演過。很多抗癌藥國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)（ORR、DCR、PFS）已明顯優(yōu)于K藥、O藥，為何不做國際多中心臨床頭對(duì)頭比較，挑戰(zhàn)一下FDA的軟肋，難道僅僅是出于成本和時(shí)機(jī)因素的考慮？
我們發(fā)現(xiàn)，部分國產(chǎn)創(chuàng)新藥利用高認(rèn)知壁壘，選擇性發(fā)布或放大某部分臨床數(shù)據(jù)，構(gòu)造優(yōu)效的假象。大部分臨床研究，仍是以安慰劑對(duì)照或單臂試驗(yàn)為主，而不是與標(biāo)準(zhǔn)療法頭對(duì)頭。
頭對(duì)頭可能付出數(shù)倍時(shí)間成本、資金成本，卻得不到匹配的支付環(huán)境支持，那么創(chuàng)新藥的風(fēng)險(xiǎn)性甚至?xí)鼍潘酪簧@是客觀因素的限制。原始創(chuàng)新能力不足也導(dǎo)致沒有頭對(duì)頭的底氣。
恒瑞醫(yī)藥成功觸底復(fù)蘇，可喜可賀，但跟隨創(chuàng)新的模式，決定其格局不大。
如果長距離觀察中國創(chuàng)新藥史，更會(huì)感慨良多。與同時(shí)代傳統(tǒng)大藥企相比，恒瑞醫(yī)藥沒有錯(cuò)失PD-1，然后在ADC浪潮中也仍處國內(nèi)一線，在GLP-1類藥物熱潮中也有強(qiáng)勢占位。每一波技術(shù)迭代都頑強(qiáng)抓住了，卻跟隨得無比艱辛，恒瑞醫(yī)藥的生存韌性令人感動(dòng)，這背后是孫總執(zhí)守職業(yè)精神及敏銳性，以一己之力對(duì)抗生物科技競爭的狂瀾，何其悲壯。
文章來源：阿基米德Biotech
