MRD檢測(cè)的理想與現(xiàn)實(shí)之間，似乎缺少了一個(gè)支點(diǎn)。
MRD檢測(cè)為腫瘤患者打開一扇窗。在臨床上，直徑1毫米以下的腫瘤小病灶往往很難通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，這埋下了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的隱患。MRD檢測(cè)近年來(lái)大火，它能夠篩選出分子級(jí)別的微小殘留病灶，提前數(shù)月甚至數(shù)年鎖定腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，被寄予厚望。
但在分子的世界里尋找含量極少的腫瘤信號(hào)，難度極大，開發(fā)者在效率與效果之間的無(wú)奈取舍，讓臨床實(shí)踐中的MRD檢測(cè)稍顯落寞。4月末， 鹍遠(yuǎn)生物發(fā)布了一項(xiàng)臨床研究結(jié)果，不重復(fù)主流的NGS技術(shù)平臺(tái)，而是另辟蹊徑驗(yàn)證了一種高效率、低成本的MRD檢測(cè)解決方案。
作為這家腫瘤早篩頭部企業(yè)在MRD檢測(cè)領(lǐng)域的首秀，鹍遠(yuǎn)生物將擅長(zhǎng)的ctDNA甲基化技術(shù)應(yīng)用到結(jié)直腸癌的MRD檢測(cè)中，這是一條少有人走的路。鹍遠(yuǎn)生物聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO張江立告訴動(dòng)脈網(wǎng)，這項(xiàng)研究歷時(shí)2年，入組超300名患者，鹍遠(yuǎn)生物用基于多重PCR的ctDNA甲基化技術(shù)，最多較醫(yī)學(xué)影像提早20個(gè)月，發(fā)現(xiàn)了腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
ctDNA甲基化再拓邊界
時(shí)間回到2021年3月，常艾克?上市前最關(guān)鍵的一項(xiàng)臨床研究，完成了全部數(shù)據(jù)的收集，最初的假設(shè)一點(diǎn)點(diǎn)被驗(yàn)證。但主持這項(xiàng)研究的鹍遠(yuǎn)生物聯(lián)合創(chuàng)始人、CTO劉蕊博士，心里的一根弦卻緊繃著，她正惦記其中39位患者的另外一組數(shù)據(jù)結(jié)果。
過(guò)去3年間，劉蕊博士帶領(lǐng)的鹍遠(yuǎn)生物團(tuán)隊(duì)在江浙、華南、華北等國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌高發(fā)區(qū)域廣泛收集高風(fēng)險(xiǎn)人群的血液樣本。彼時(shí)，用ctDNA甲基化技術(shù)來(lái)篩查早期結(jié)直腸癌正流行開來(lái)，作為國(guó)內(nèi)最早轉(zhuǎn)化ctDNA甲基化的團(tuán)隊(duì)之一，鹍遠(yuǎn)生物開發(fā)的ColonAiQ?技術(shù)，展示了對(duì)早期結(jié)直腸癌信號(hào)的強(qiáng)大捕捉能力。
醫(yī)學(xué)背景的劉蕊博士深耕ctDNA甲基化技術(shù)多年，深知從復(fù)雜的噪音數(shù)據(jù)中判讀極微量腫瘤信號(hào)的難度，所以當(dāng)ColonAiQ?技術(shù)在早期結(jié)直腸癌篩查中給出了足夠低的檢出下限，讓她立刻聯(lián)想到或許可以用ctDNA甲基化技術(shù)來(lái)做結(jié)直腸癌MRD檢測(cè)。后者面對(duì)的腫瘤術(shù)后市場(chǎng)，是臨床上更大的一塊空白。
MRD即微小殘留病灶或者分子殘留病灶，它的出現(xiàn)通常被認(rèn)為與腫瘤復(fù)發(fā)高度關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)外的許多項(xiàng)觀察性研究都表明，如果MRD無(wú)法自行代謝，或者被機(jī)體的免疫機(jī)制清除，反而持續(xù)增長(zhǎng)，患者有極大概率在根治術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。
MRD游離在血液中，以人眼無(wú)法觀察到的形態(tài)存在，一些在傳統(tǒng)影像學(xué)檢查難以判讀的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移腫瘤，有可能被MRD檢測(cè)捕捉到，更早發(fā)現(xiàn)病情的進(jìn)展。臨床上，MRD監(jiān)測(cè)最早應(yīng)用于血液腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中。2018年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個(gè)給予使用NGS技術(shù)的MRD檢測(cè)產(chǎn)品ClonoSEQ Assay，用于檢測(cè)ALL型白血病和多發(fā)性骨髓瘤的MRD，這也是首個(gè)進(jìn)入醫(yī)保支付體系的MRD檢測(cè)產(chǎn)品，在臨床上快速滲透。
近年來(lái)，研究者們正不斷嘗試將MRD檢測(cè)應(yīng)用在實(shí)體瘤的臨床診療中。目前，全球有多項(xiàng)觀察性臨床研究的數(shù)據(jù)出爐，驗(yàn)證了在乳腺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌等多個(gè)癌種中，接受了根治性治療的MRD陽(yáng)性患者，復(fù)發(fā)概率遠(yuǎn)高于MRD陰性患者，如果執(zhí)行輔助化療后，患者的MRD狀態(tài)仍為陽(yáng)性，則屬于復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)人群。
小試牛刀
在上市后的很長(zhǎng)一段時(shí)間，主流的MRD檢測(cè)都基于高通量的NGS平臺(tái)才能完成，操作復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng)，大多數(shù)MRD檢測(cè)被局限在臨床診療能力最強(qiáng)的頂級(jí)醫(yī)院里。在一些極端的情形下，由于精準(zhǔn)的檢測(cè)方案涉及組織全基因組測(cè)序、血液驗(yàn)證、位點(diǎn)篩選等漫長(zhǎng)的初始化過(guò)程，患者可能因此錯(cuò)過(guò)關(guān)鍵的檢測(cè)時(shí)點(diǎn)，讓MRD檢測(cè)的臨床價(jià)值大打折扣。
新的臨床研究呼之欲出。如果可以直接用ColonAiQ?的固定基因位點(diǎn)組合，用多重PCR檢測(cè)就能檢出MRD，無(wú)疑是腫瘤精準(zhǔn)診療向前邁出的一大步。但這個(gè)近乎理想化的方案，并沒(méi)有先例可循，而MRD檢測(cè)的臨床研究一旦啟動(dòng)，隨訪時(shí)間至少18個(gè)月，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不言而喻。
于是，在早期技術(shù)研發(fā)的過(guò)程中，劉蕊博士特意采集了39例腸癌患者的匹配的腫瘤術(shù)前和術(shù)后血樣，用以測(cè)試ColonAiQ?技術(shù)除用于結(jié)直腸癌早診研究的擴(kuò)展臨床應(yīng)用。39人的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了劉蕊博士最初的設(shè)想，他們中有7人術(shù)后不幸復(fù)發(fā)，其中6人的術(shù)后血液經(jīng)過(guò)ColonAiQ?平臺(tái)檢測(cè)，ctDNA甲基化呈陽(yáng)性，其他人的術(shù)后血液中則檢測(cè)不到超過(guò)ColonAiQ?平臺(tái)閾值的ctDNA甲基化信號(hào)。換言之，ColonAiQ?技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層。
2年隨訪，驗(yàn)證最初的設(shè)想
這個(gè)結(jié)果讓劉蕊博士十分興奮，它可能為MRD檢測(cè)帶來(lái)一種顛覆式的新方案。隨即，她找到鹍遠(yuǎn)生物合作的臨床專家團(tuán)隊(duì)，制定了規(guī)模更大的、基于PCR的血液ctDNA甲基化檢測(cè)結(jié)直腸癌MRD研究。臨床專家團(tuán)隊(duì)中的蔡國(guó)響教授、王爭(zhēng)教授等，都是國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌領(lǐng)域的頂級(jí)專家，他們長(zhǎng)期與鹍遠(yuǎn)生物合作進(jìn)行ctDNA甲基化檢測(cè)的臨床研究，十分熟悉ColonAiQ?技術(shù)的性能，也希望有實(shí)操性更強(qiáng)的MRD檢測(cè)方法被用于臨床，新的臨床研究很快啟動(dòng)，他們?nèi)虢M了300多位結(jié)直腸癌患者，開始了為期2年的隨訪。
2023年4月，這項(xiàng)研究的成果發(fā)表在JAMA Oncology雜志上。研究納入299名接受根治手術(shù)的I-III期結(jié)直腸癌患者，并在術(shù)前1周、術(shù)后1個(gè)月和術(shù)后輔助治療中各個(gè)隨訪點(diǎn)采集血樣，并利用ColonAiQ?進(jìn)行動(dòng)態(tài)血液ctDNA檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是術(shù)前還是術(shù)后早期，ctDNA檢測(cè)均可早期預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，如果將ctDNA與臨床特征等整合應(yīng)用，有望進(jìn)一步優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)分層，更好地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。
這是全球首個(gè)基于PCR的ctDNA甲基化MRD檢測(cè)研究，比傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查最多提前約20個(gè)月發(fā)現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)。談及這次探索性研究的結(jié)果，劉蕊博士用很幸運(yùn)來(lái)形容，它為接下來(lái)更多的臨床研究提供了關(guān)鍵基礎(chǔ)。張江立也表示，MRD檢測(cè)應(yīng)用于臨床還有很長(zhǎng)的路要走，每一步都需要扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)支撐，“但可以預(yù)測(cè)，未來(lái)2~3年內(nèi)，基于ctDNA甲基化的MRD檢測(cè)研究或許會(huì)多點(diǎn)開花。”
腸癌，MRD檢測(cè)的典型應(yīng)用場(chǎng)景
在各類實(shí)體瘤中，結(jié)直腸癌的MRD研究進(jìn)展走在了前列?！澳c癌比較典型，它的基因組學(xué)性征與疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)聯(lián)性特別強(qiáng)?！眲⑷锊┦拷忉屨f(shuō)，“從這個(gè)意義上講，研發(fā)腸癌的MRD檢測(cè)產(chǎn)品具有顯著的臨床價(jià)值?！痹谇笆霭l(fā)表在JAMA Oncology的研究中，鹍遠(yuǎn)生物發(fā)現(xiàn)，根治性切除術(shù)后1個(gè)月，ctDNA陽(yáng)性的結(jié)直腸癌患者患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是ctDNA陰性患者的17.5倍。
同時(shí)，海量的臨床研究數(shù)據(jù)出爐，推動(dòng)MRD檢測(cè)成為各類實(shí)體瘤臨床指南更新的熱門內(nèi)容。美國(guó)、歐洲等地的結(jié)直腸癌臨床指南紛紛將MRD檢測(cè)納入考量，歐洲腫瘤學(xué)會(huì)還制定了細(xì)化的臨床MRD檢測(cè)操作建議。
在國(guó)內(nèi)，2022年的CSCO結(jié)直腸癌臨床指南中曾明確提到，有研究表明，動(dòng)態(tài)ctDNA監(jiān)測(cè)有助于提前預(yù)警術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。但由于缺乏相關(guān)的干預(yù)性臨床研究數(shù)據(jù)，當(dāng)時(shí)的指南強(qiáng)調(diào)，對(duì)于動(dòng)態(tài)ctDNA監(jiān)測(cè)應(yīng)該被常規(guī)用于術(shù)后隨訪并指導(dǎo)治療，仍存在爭(zhēng)議。到了2023年4月，CSCO結(jié)直腸癌臨床指南發(fā)布更新，MRD的臨床價(jià)值進(jìn)一步明確和延展。此間，一項(xiàng)在澳大利亞開展的MRD干預(yù)性臨床研究取得了關(guān)鍵數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)，最新的指南據(jù)此提出，ctDNA檢測(cè)在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，微小殘留病灶評(píng)估，從而更早提示腫瘤復(fù)發(fā)，對(duì)于II期結(jié)腸癌患者患者危險(xiǎn)度精確分層從而知道化療運(yùn)用等方面發(fā)揮了重要作用。
臨床上，由于I期、IIa期結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)率只有較低的5%~10%，臨床醫(yī)生往往不會(huì)在術(shù)后為這類患者安排輔助化療?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)，I期和IIa期的臨床低風(fēng)險(xiǎn)人群中，也存在極少數(shù)的MRD陽(yáng)性患者，而他們中的2/3在2年的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)?！眲⑷锊┦扛嬖V動(dòng)脈網(wǎng)，“這類患者可能比較特殊，腫瘤的侵襲性或者殘留情況不一樣，盡管現(xiàn)階段的MRD檢測(cè)結(jié)果尚不能影響常規(guī)診斷， 卻可能幫助臨床醫(yī)生更綜合的考慮病人情況和及時(shí)調(diào)整治療方案?！?/span>
此外，在中晚期腫瘤患者的臨床治療中，往往過(guò)度治療與治療不足并存。這是因?yàn)椋槍?duì)特定患者的化療方案制定是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，需要臨床醫(yī)生根據(jù)診療經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合患者自身的疾病狀態(tài)、耐受情況等綜合判斷。適當(dāng)?shù)腗RD檢測(cè)，無(wú)疑為臨床醫(yī)生提供了多一個(gè)維度的信息去做決策。
在基于PCR的結(jié)直腸癌ctDNA甲基化MRD檢測(cè)研究中，研究團(tuán)隊(duì)將III期結(jié)直腸癌患者依據(jù)臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（高風(fēng)險(xiǎn)（T4/ N2）和低風(fēng)險(xiǎn)（T1-3N1））和輔助治療周期（3/6個(gè)月）劃分為不同亞組。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)亞組ctDNA陽(yáng)性患者，如接受六個(gè)月輔助治療，則患者復(fù)發(fā)率更低；低風(fēng)險(xiǎn)亞組ctDNA陽(yáng)性患者，輔助治療周期與患者療效間無(wú)顯著差異；而ctDNA陰性患者預(yù)后顯著優(yōu)于ctDNA陽(yáng)性患者，且術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)期（RFS）更長(zhǎng)。
從這個(gè)意義上講，ctDNA與臨床特征等整合應(yīng)用有望進(jìn)一步優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)分層，更好地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。
MRD檢測(cè)成熟落地還有多遠(yuǎn)？
當(dāng)然，作為一項(xiàng)全新的生物技術(shù)，MRD檢測(cè)還處于發(fā)展的早期?！艾F(xiàn)在階段如果單純依靠MRD檢測(cè)結(jié)果來(lái)指導(dǎo)臨床治療，風(fēng)險(xiǎn)還很大?！眲⑷锊┦恐赋觥膭?chuàng)新的生物技術(shù)到成熟應(yīng)用的臨床工具，MRD檢測(cè)需要走過(guò)概念驗(yàn)證（包括大規(guī)模多中心驗(yàn)證，RCT臨床研究等）、監(jiān)管審查、市場(chǎng)教育等多個(gè)環(huán)節(jié)。
首先是概念驗(yàn)證。從實(shí)驗(yàn)室到臨床，MRD檢測(cè)需要走過(guò)觀察性研究和干預(yù)性研究?jī)纱笈R床研究階段。首先是通過(guò)大量觀察性研究來(lái)，來(lái)明確特定檢測(cè)方式所設(shè)定的MRD指標(biāo)與腫瘤控制、進(jìn)展?fàn)顩r之間的關(guān)聯(lián)，再通過(guò)復(fù)雜的干預(yù)性研究來(lái)驗(yàn)證MRD檢測(cè)作為診斷工具的臨床價(jià)值?，F(xiàn)階段，多數(shù)MRD檢測(cè)的臨床研究尚處于觀察性研究階段。而干預(yù)性研究由于涉及臨床倫理問(wèn)題，門檻更高，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要更成體系，在更龐大的組織狀態(tài)下完成，全球范圍內(nèi)的這類臨床研究正在起步。
張江立表示，基于早期的臨床研究結(jié)果，鹍遠(yuǎn)生物已經(jīng)開始推動(dòng)MRD檢測(cè)更大規(guī)模的臨床研究，“這是一個(gè)需要與臨床專家保持密切溝通，隨時(shí)根據(jù)臨床反饋優(yōu)化研究和產(chǎn)品策略的過(guò)程，但我們會(huì)持續(xù)加大探索力度，在更多元的應(yīng)用場(chǎng)景中去嘗試和驗(yàn)證ctDNA甲基化的臨床價(jià)值?！?/span>
其次是MRD檢測(cè)的監(jiān)管審查。在產(chǎn)品合規(guī)的層面上，無(wú)論是選擇IVD的商業(yè)模式還是在獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室中提供LDT服務(wù)，MRD檢測(cè)的商業(yè)化都還剛起步，很多落地細(xì)節(jié)都在探索中?！癕RD檢測(cè)的商業(yè)化生態(tài)趨于成熟，還需要至少3~5年時(shí)間?！睆埥⒏嬖V動(dòng)脈網(wǎng)，現(xiàn)階段，MRD檢測(cè)產(chǎn)品監(jiān)管的許多環(huán)節(jié)都還沒(méi)有形成一致的標(biāo)準(zhǔn)，將這樣一項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)推向廣泛的臨床應(yīng)用，需要開發(fā)者與監(jiān)管層不斷溝通，來(lái)形成共識(shí)。這背后，應(yīng)用數(shù)據(jù)沉淀和真實(shí)世界案例積累，都是關(guān)鍵要素。
最后是MRD檢測(cè)的市場(chǎng)教育，這也是不確定性最強(qiáng)的環(huán)節(jié)。如何將這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)嵌入臨床診療流程？應(yīng)該劃定怎樣的目標(biāo)人群范圍？如何各層級(jí)的臨床醫(yī)生建立關(guān)于MRD檢測(cè)臨床價(jià)值的準(zhǔn)確認(rèn)知？如何提升患者的依從性？?jī)?yōu)化可及性？等，找到這些問(wèn)題的最優(yōu)解，是MRD檢測(cè)在臨床上廣泛滲透的重要基礎(chǔ)，卻十分考驗(yàn)開發(fā)者的綜合產(chǎn)品力。對(duì)此，張江立曾有過(guò)深入思考。
他告訴動(dòng)脈網(wǎng)，鹍遠(yuǎn)生物想做的，是為廣泛的患者群體提供高性價(jià)比的MRD檢測(cè)，幫助他們高效解決腫瘤治療全流程中的大部分問(wèn)題，“從目前的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)看，I期~III期結(jié)直腸癌患者的臨床治療，都可能通過(guò)ColonAiQ?技術(shù)獲益，我們希望他們中的大多數(shù)都可以盡快用上這項(xiàng)技術(shù)。”在張江立看來(lái)，MRD檢測(cè)技術(shù)的臨床應(yīng)用，是由淺入深的遞進(jìn)過(guò)程，幫助大多數(shù)患者解決復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層、輔助化療方案制定、腫瘤動(dòng)態(tài)檢測(cè)等相關(guān)的大部分問(wèn)題，是現(xiàn)階段需要做扎實(shí)的工作。
在這個(gè)過(guò)程中，鹍遠(yuǎn)生物所選擇的多重PCR平臺(tái)，相比當(dāng)前MRD檢測(cè)主流采用的NGS平臺(tái)更具性價(jià)比，是臨床上普適性更強(qiáng)的技術(shù)平臺(tái)。而對(duì)于普適性方案無(wú)法解決的MRD檢測(cè)難題，則作為特殊情形，集中更高端的技術(shù)力量去應(yīng)對(duì)。
過(guò)去3年間，大面積的新冠核酸檢測(cè)需求，推動(dòng)了國(guó)內(nèi)分子診斷的快速成熟。遍布各級(jí)醫(yī)院的PCR檢測(cè)設(shè)備，和熟練掌握了PCR檢測(cè)技術(shù)的臨床工作人員，無(wú)疑為基于多重PCR技術(shù)的ctDNA甲基化MRD檢測(cè)在院內(nèi)實(shí)施提供了落地基礎(chǔ)。此外，近年來(lái)，甲基化檢測(cè)技術(shù)在越來(lái)越多的城市進(jìn)入醫(yī)療技術(shù)服務(wù)收費(fèi)目錄，在上海、廣州等城市甚至逐步納入醫(yī)保覆蓋，無(wú)疑為這項(xiàng)創(chuàng)新檢測(cè)拓展醫(yī)保支付渠道提供了可能性。
按照張江立的計(jì)劃，鹍遠(yuǎn)生物的結(jié)直腸癌ctDNA甲基化MRD檢測(cè)，計(jì)劃在完成更多臨床驗(yàn)證的基礎(chǔ)上逐漸推動(dòng)商業(yè)化。它將如何變革MRD檢測(cè)的市場(chǎng)格局，尚需要時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。但我們期待這項(xiàng)更高效的新技術(shù)，能夠有效幫助更多腫瘤患者選定精準(zhǔn)的治療方案。
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