以PDX模型為代表的替身模型自從投入使用以來，已經證明了在新藥研發(fā)中，可以有效加速研發(fā)進程，提高研發(fā)成功率，節(jié)省綜合研發(fā)支出。但是單一的PDX體內模型仍然無法完全滿足新藥研發(fā)早期階段，對于藥物通量和模型通量的共同需求，因此建立以多種體外體內替身模型為基礎，在藥物研發(fā)的早期階段使用類器官/PDC等體外平臺進行高通量的仿臨床藥效測試，以滿足新藥的臨床商業(yè)價值預判及后續(xù)開發(fā)策略制定的需求，其后根據前期篩選的結果，使用PDX模型并結合毒理與PK實驗，進行進一步的體內研究，是替身模型的最優(yōu)應用思路。創(chuàng)模生物采用新一代替身模型建庫方式，所建立的患者原代組織/細胞模型庫可以同時滿足體外高通量篩選和體內藥效研究需求。更進一步，創(chuàng)模生物的PBMC-PDC體外共殺傷篩選平臺，及PBMC-PDX雙人源化模型，可有效滿足當前在腫瘤免疫療法研究中對于替身模型的需求。
篩選受試藥物：快速預測藥物在臨床中的有效率從備選化合物中篩選具有更好開發(fā)潛力的受試藥物；
適應癥確定：比較不同癌癥類型的模型隊列間的藥效差異，確定最佳適應癥；
臨床研發(fā)策略分析：與對標藥物，或臨床治療藥物進行藥效對比，比較藥效差異及有效模型差異；
生物標記物分析：將模型根據藥效區(qū)分為有效/耐藥群體，基于組學分析不同群體的基因特征差異，尋找能夠預測受試藥物藥效的生物標記物；
機理研究：根據隊列藥效數(shù)據將模型區(qū)分為有效/耐藥模型，根據組間/治療前后的基因特征差異探究藥物作用機理；
模型篩選：根據模型對藥物的響應情況，為后續(xù)體內實驗篩選模型。
A: 在結直腸癌隊列中比較標準化療方案與拉帕替尼藥效，B，拉帕提尼藥效與HER2表達水平無關。C，選擇部分模型進行基因分析。D，創(chuàng)模PDX模型數(shù)據庫內建多種基因分析工具，可直接進行線上分析。E，拉帕提尼敏感組/耐藥組基因表達差異。F基于差異表達基因進行信號通路富集分析，其中，PI3K、Ras、MAPK和Pathway in cancer信號通路在敏感與耐藥模型之間有顯著差異。G，對上述信號通路相關基因進行聚類分析，發(fā)現(xiàn)在耐藥模型中普遍出現(xiàn)旁路激活情況。
在體外實驗確定適當模型后，相關模型可以立即用于體內研究階段，包括：藥效學實驗、非GLP毒理、PK/PD實驗。共同回答藥物在生物體的最高耐受劑量、最低起效劑量、給藥方式、聯(lián)合用藥方式等問題，并形成完整的IND申報數(shù)據包的一部分。
此外，該模型平臺可與PBMC免疫系統(tǒng)人源化模型平臺有機結合，用于免疫療法相關研究。創(chuàng)模生物特有的PBMC-PDX雙人源化模型平臺可以在高度穩(wěn)定的PDX模型重建的同時，在小鼠體內同時重建包括T細胞、NK細胞、DC細胞、巨噬細胞等在內的多種人免疫細胞，特別是T細胞與NK細胞的重建數(shù)量可以達到人體水平，結合創(chuàng)模生物的PBMC-PDC體外共殺傷平臺，可以實現(xiàn)對免疫療法的從體外到體內的全流程的替身模型開發(fā)路徑，有效滿足腫瘤免疫療法新藥研發(fā)者對使用替身模型進行藥效測試的需求。
利用上述體內實驗平臺，您可以在新藥研發(fā)中直接使用臨床一致性更高的PDC/PDX部分或全部取代人源腫瘤細胞株。在不影響原有新藥研發(fā)流程的基礎上，以相近的投入同時獲得藥物在臨床中的價值預測。相信這一平臺將為您的新藥研發(fā)助力，為提高新藥研發(fā)的成功率做出貢獻。
來源：創(chuàng)模生物
參考文獻：1] Lee, J. K., et. al. (2018) Nature Genetics, 50(10), 1399–1411.
關于創(chuàng)模生物：創(chuàng)模生物科技（北京）有限公司位于昌平區(qū)云谷園，并在上海設有分公司。公司聚焦腫瘤及腫瘤免疫療法的藥效學CRO研究，并同時可以為新藥研發(fā)企業(yè)提供PK、PK/PD、非GLP毒理等多種臨床前研究的CRO評價服務。公司除了常規(guī)的同源模型、CDX模型以外，擁有iHuPBMC-T、iHuPBMC-NK\二代PDX模型平臺、雙人源化模型平臺以及仿臨床隊列等獨特的模型平臺。創(chuàng)模生物致力于為腫瘤及腫瘤免疫療法的創(chuàng)新者提供最具臨床參考價值的臨床前研究支持，助力產業(yè)的高速發(fā)展。
聲明：本文觀點僅代表作者本人，不代表煜森資本立場，歡迎在留言區(qū)交流補充；如需轉載，請務必注明文章作者和來源。如涉及作品內容、版權和其它問題，請在本平臺留言，我們將在第一時間刪除。
