PD-L1 t-haNK細(xì)胞療法是由Nantkwest研發(fā)的一種CAR-NK，屬于PD-L1抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床Ⅱ期，用于食道癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和三陰性乳腺癌的潛在治療。PD-L1 t-haNK細(xì)胞是人類衍生的同種異體NK細(xì)胞系，經(jīng)過工程設(shè)計以表達靶向PD-L1的嵌合抗原受體（CAR），其起源于NantKwest專有的NK-92(aNK)主細(xì)胞庫。除了靶向PD-L1，PD-L1.t-haNK還被工程化表達CD16受體(V158 FcγRIIIa)的高親和力變體，它通過附著在以前與癌細(xì)胞結(jié)合的單克隆抗體上，以介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC），促進癌細(xì)胞的清除。這意味著該療法可以應(yīng)用于與其他靶向方法結(jié)合使用。 TAK-007是武田制藥在研的一款針對CD-19靶點的CAR-NK細(xì)胞治療，臍帶血來源的NK細(xì)胞，可以實現(xiàn)“即用型”目標(biāo)，大大降低治療費用。CD19 CAR-NK（TAK-007）的技術(shù)來自MD安德森腫瘤中心，武田與MD安德森共同開發(fā)。該研究已經(jīng)進入臨床Ⅱ期研究，計劃入組242例復(fù)發(fā)難治的CD19陽性B細(xì)胞惡性腫瘤，計劃完成時間為2029年。 目前，全球CAR-NK細(xì)胞療法的開發(fā)正在如火如荼地開展中。據(jù)統(tǒng)計，從臨床階段的角度，絕大多數(shù)CAR-NK細(xì)胞療法正處于臨床Ⅰ期，占比約68%，處于Ⅱ期的項目約32%，尚無CAR-NK細(xì)胞療法進入臨床Ⅲ期。放眼全球，F(xiàn)ate Therapeutics、Nakarta、NansKwest等公司是CAR-NK領(lǐng)域最早一批“弄潮兒”。Fate Therapeutics是一家致力于開發(fā)程序性細(xì)胞免疫療法的生物制藥公司，擁有多款CAR-NK候選產(chǎn)品，包括FT500、FT516、FT596等。公司專利的iPSC平臺不但可生產(chǎn)具有無限擴增及分化潛力的CAR-NK細(xì)胞，而且有望大幅降低NK細(xì)胞的生產(chǎn)成本。公司的一項生產(chǎn)周期為44天、規(guī)模300劑（FT500）的GMP生產(chǎn)數(shù)據(jù)顯示，每劑CAR-NK的成本約3000美元，出廠價為2-3萬美元，較CAR-T細(xì)胞療法近40萬美元的費用大幅降低。Fate是一家利用克隆工程誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞iPSC系開發(fā)“現(xiàn)貨型”細(xì)胞免疫療法的生物技術(shù)公司。Fate Therapeutics公布了旗下拳頭產(chǎn)品FT596和FT516的最新臨床進展，14名血液瘤受試者接受劑量超過9000萬細(xì)胞單劑FT596或單劑FT596聯(lián)用利妥昔單抗的治療，結(jié)果顯示，ORR達71.43%（10/14），CR達50%（7/14）。其中，完全緩解包括兩名先前接受過CD19 CAR-T治療的患者，方案為FT596聯(lián)用利妥昔單抗（CD20 mAb）。安全性方面，未發(fā)現(xiàn)DLT、ICANS和GvHD，但出現(xiàn)兩例低級別CRS。從ORR的角度，F(xiàn)T596的應(yīng)答率有限，且應(yīng)答持續(xù)時間較短。疊加公司估值較高的問題，8月20日，F(xiàn)ate Therapeutics大跌21.74%，市值跌至68億美元。 CAR-NK細(xì)胞療法憑借實體瘤的潛在治療優(yōu)勢及多種治療機制，有望突破CAR-T療法的治療瓶頸，為晚期腫瘤患者提供新的治療方法。近年來，一批制藥企業(yè)紛紛布局CAR-NK細(xì)胞療法，放眼全球，F(xiàn)ate Therapeutics、NantKwest、Nkarta等公司深耕于CAR-NK領(lǐng)域，聚焦國內(nèi)，阿思科力、科濟藥業(yè)、博生吉等企業(yè)亦你追我趕。 而從數(shù)字上來看，據(jù)統(tǒng)計，2021年NK細(xì)胞療法相關(guān)投融資事件中，國內(nèi)公司全球占比為23%（5/22）；進入2022年之后，國內(nèi)NK細(xì)胞療法的投融資熱度顯著上升，投融資事件全球占比已經(jīng)達到67%（10/15）；代表企業(yè)有景達生物、恩凱賽藥等；同時，近年來越來越多的企業(yè)看重NK細(xì)胞療法，與其他企業(yè)聯(lián)手布局該市場： 2021年6月，百濟神州宣布與ShorelineBiosciences達成合作協(xié)議。百濟神州將支付4500萬美元預(yù)付款，引進Shoreline技術(shù)開發(fā)的4個靶點的異體NK細(xì)胞療法。百濟神州擁有全球商業(yè)化權(quán)利，而Shoreline有權(quán)保留至多2個靶點在美國和加拿大的商業(yè)化權(quán)利。 NK療法憑借較好的安全性以及通用型療法開發(fā)潛力，已然成為腫瘤免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的明日之星。但目前國內(nèi)布局NK細(xì)胞領(lǐng)域的企業(yè)較少，主要原因是存在一些問題和挑戰(zhàn)：NK細(xì)胞在體內(nèi)存活時間較短，安全性可控的同時臨床療效也打了折扣；由于靶向性較低，多數(shù)研發(fā)企業(yè)選擇利用基因工程修飾，加上特異性的CAR結(jié)構(gòu)的CAR-NK療法，通過這種方法可以降低NK細(xì)胞在靶向和殺死癌細(xì)胞時對正常細(xì)胞的傷害，CAR-NK療法也是目前國內(nèi)臨床研究最多的NK療法。相比國外公司，國內(nèi)公司處于較為早期的發(fā)展階段，這些公司成立的時間較短，產(chǎn)品管線的開發(fā)階段也基本處于臨床前或接近IND的階段，沒有更多的臨床數(shù)據(jù)公布。資本化方面，國內(nèi)NK細(xì)胞治療公司目前還沒有上市的企業(yè)，但多數(shù)都獲得了數(shù)千萬到數(shù)億元的巨額融資，這也反映出國內(nèi)資本市場對NK細(xì)胞療法未來前景的看好。國內(nèi)這一波的NK細(xì)胞療法創(chuàng)業(yè)熱潮吸引了諸如中國工程院、歐洲科學(xué)院院士田志剛、原復(fù)星凱特CEO王立群、先聲藥業(yè)創(chuàng)始人任晉生等大佬的加入，共同推動NK細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，那么NK細(xì)胞治療是否將成為下一個Biotech的“風(fēng)口”？我們拭目以待。 來源： 醫(yī)藥智投
