近期，HER2 ADC License-out交易頻頻發(fā)生，此般繁榮景象，難免不讓人回憶起曾經(jīng)PD-1出海的“盛況”。PD-1大軍雖各有其志，但此后FDA“拒絕內(nèi)卷”的信號釋放，國產(chǎn)PD-1能否在FDA獲批，至今還懸而未決。而HER2 ADC熱度不亞于PD-1，當(dāng)一款A(yù)DC被FDA拒絕，是否也釋放了某種信號？拒掉一個HER2 ADC，讓一眾躋身于這條賽道的企業(yè)紛紛陷入沉思。5月15日，來自歐洲的Byondis公司宣布其HER2 ADC用于治療HER2陽性乳腺癌的SYD985上市申請遭到了FDA的拒絕，理由是FDA需要更多的信息來支持審批決定。值得注意的是，SYD985是一個真正在結(jié)構(gòu)和技術(shù)上很創(chuàng)新的產(chǎn)品，但最終落實到臨床療效上面卻與HER2 ADC領(lǐng)域如今的“王者”DS-8201相形見絀，此類問題實際也是不少創(chuàng)新藥面臨的一大“通病”。“FDA拒絕批準HER2 ADC產(chǎn)品，無疑給行業(yè)澆了一盆冷水?！庇袠I(yè)內(nèi)人士向E藥經(jīng)理人這樣表示，“在這一領(lǐng)域追趕的企業(yè)，都需要思索和正視手中的HER2 ADC是否還能走下去?！?/span>近兩年來，合作金額動輒數(shù)十億美元的ADC License-out交易讓國內(nèi)產(chǎn)業(yè)界對ADC出海信心倍增，產(chǎn)生了中國ADC能夠與海外創(chuàng)新藥一決高下的期望。國內(nèi)處于研發(fā)階段的HER2 ADC藥物已有多款，尤其在乳腺癌這一適應(yīng)證上的研發(fā)，已成了眾兵家必爭之地。激烈的競爭雖勿庸置否，但截至目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準3款HER2 ADC獲批上市，各自火熱的同時，“天花板”級別的DS-8201更成了讓多個產(chǎn)品難躍的鴻溝。而這一潑冷水倏然降臨，雖降不了HER2 ADC場子的熱，卻能給予在場者一定提醒。這一結(jié)果讓人不禁聯(lián)想到一年前，中國PD-1的出海遇阻，原因是需要以更多臨床數(shù)據(jù)用以支持審批。彼時，這一事件被認為是PD-1內(nèi)卷式競爭的“滑鐵盧”，而在Byondis被拒絕之際，其理由有著熟悉的味道，那HER2 ADC是否會步入PD-1后塵，終也要復(fù)刻PD-1的“悲劇”？為什么被拒絕？Byondis并沒有過多披露FDA在CRL中回復(fù)的信息，主要表示公司還需要提供更多的信息來支持審批決定，且這些信息還需要額外的時間來審查。Byondis為此感到遺憾，表明了會繼續(xù)推進SYD985在歐盟和英國的上市，但關(guān)于下一步是否要帶著更多信息在FDA申請上市，暫未作出說明。不過有業(yè)內(nèi)人士對E藥經(jīng)理人表示，Byondis被拒或許是因為臨床數(shù)據(jù)無法呈現(xiàn)出更優(yōu)的療效，“他們的數(shù)據(jù)，完全被Enhertu吊打?！?/span>
（受訪者提供）
事實上，雖然在全球HER2 ADC已然成為研發(fā)熱潮的當(dāng)下，已上市產(chǎn)品僅有4款（包括在中國獲批上市的維迪西妥單抗），而已經(jīng)得到臨床III期研究驗證的HER2 ADC產(chǎn)品也并不算多。但SYD985，經(jīng)歷了十年征途之后，終于走到了III期驗證這一步，且展現(xiàn)出了一定的應(yīng)用前景。早在2018年1月，基于其I期臨床試驗數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品就獲得了FDA的快速通道認證，這在當(dāng)時，無疑算得上是先行者。論起技術(shù)和創(chuàng)新度，SYD985值得被認可。該產(chǎn)品的研發(fā)采用了Byondis的duocarmazine連接子藥物（Linker-drug，LD）創(chuàng)新技術(shù)平臺。據(jù)了解，雖然早期的ADC藥物能改善靶向性和細胞殺傷作用，但在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性不高，而基于LD技術(shù)平臺研發(fā)出的ADC攜帶的細胞毒性藥物一旦提前釋放，會迅速自毀，從而限制對健康的損傷。此次SYD985的生物制劑許可申請是基于其關(guān)鍵的III期TULIP試驗結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：與醫(yī)生選擇治療（PC）相比，在治療不可切除的HER2+局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效時，SYD985組目標患者的PFS顯著延長（7.0 vs 4.9個月；HR=0.64；P=0.002），達到了試驗的主要終點，不過兩組之間的OS、ORR和HRQoL數(shù)據(jù)沒有特別顯著的差異。從技術(shù)和創(chuàng)新度的思維范疇中跳出來，放到臨床的角度來看，SYD985比起同行中Enhertu（DS-8201）和Kadcyla（T-DM1）這兩大珠玉，其優(yōu)勢卻是愈發(fā)弱化。T-DM1是第一個獲批HER2陽性晚期乳腺癌適應(yīng)證的ADC藥物，獲批時連ADC產(chǎn)品都沒幾個，不錯的數(shù)據(jù)加之稀缺性，使得T-DM1快速獲批上市。而DS-8201的問世更是刷新了HER2 ADC在乳腺癌領(lǐng)域的“天花板”，2021年ESMO大會公布的臨床研究DESTINY-Breast01（DB01）最終數(shù)據(jù)顯示，針對既往平均接受過6線治療的患者，DS-8201的客觀緩解率（ORR）高達62.0%，中位PFS長達 19.4 個月，中位OS長達29.1個月。由于驚艷的療效，F(xiàn)DA在2019年即批準了DS-8201用于HER2陽性晚期乳腺癌的三線及三線以后的治療。之后DS-8201又與T-DM1做了頭對頭對比，成功挑戰(zhàn)彼時二線治療標準T-DM1，成為新的二線治療標準。也就是說，今時不同往日，眼下的情況是DS-8201幾乎改變了HER2陽性乳腺癌二線乃至整體的治療格局，市場已經(jīng)見識到了DS-8201的驚艷，SYD985要想擠入強者的領(lǐng)地，還是需要拿出顯著差異化的數(shù)據(jù)。HER2 ADC被FDA拒絕批準，聽起來和來自中國的PD-1被FDA拒絕的故事似乎殊途同歸，不免讓人心生疑慮，中國的HER2 ADC出海是否也會重蹈PD-1覆轍？時間回到2022年年初，信達生物收到了FDA的完整回復(fù)函，其中建議信迪利單抗聯(lián)合化療與一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的標準療法進行以總生存期為終點、多區(qū)域的非劣效性臨床試驗。也就是說，F(xiàn)DA希望信達生物給出信迪利單抗對比美國市場一線NSCLC標準療法療效更優(yōu)的臨床數(shù)據(jù)以支持批準，實際上這是一個“反內(nèi)卷”的行為。美國市場分析人士李騰認為，適度的競爭是創(chuàng)新的必要但不充分條件，良性競爭能卷出既有療效優(yōu)勢又有價格優(yōu)勢的產(chǎn)品，過度卷的話就變成資本與資源的極大浪費，進而傷害整個領(lǐng)域的長期發(fā)展。現(xiàn)如今中國的ADC出海正值火熱，前有榮昌生物與Seagen合作HER2 ADC維迪西妥單抗，后有科倫博泰百億美元合作默沙東，進入2023年以來License-out交易已達20筆，光ADC領(lǐng)域的License-out交易就占據(jù)四成，上周又誕生了一筆HER2 ADC的License-out交易，百力司康生物以20億美元將BB-1701的全球權(quán)益授權(quán)給衛(wèi)材。值得注意的是，全球在研HER2 ADC產(chǎn)品已經(jīng)有70余種，更是誕生了AZ/第一三共的DS-8201這樣一款療效難以超越的BIC產(chǎn)品。有業(yè)內(nèi)人士認為，“不論如何，F(xiàn)DA拒絕批準HER2 ADC產(chǎn)品，無疑是給行業(yè)澆了一盆冷水。他們需要思索和正視手中的HER2 ADC是否還能走下去，說故事的時代已經(jīng)過去，要看到嚴峻的形勢，懂得及時止損。前有PD-1企業(yè)暫停大三期臨床，數(shù)十億元打水漂，如今的HER2 ADC要謹慎對待。”其實不然，經(jīng)歷2022年的出海遇阻，中國制藥企業(yè)們也已經(jīng)形成了一個共識——出海美國，要么證明療效更優(yōu)，要么爭取突破性療法。例如榮昌生物的維迪西妥單抗治療含鉑化療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)證，就獲得了FDA的突破性療法及快速通道資格認定。不過歸根結(jié)底，中國的HER2 ADC出海，依然還是要看數(shù)據(jù)是不是足夠優(yōu)秀，有和已上市產(chǎn)品同場競技的可能。李騰告訴E藥經(jīng)理人，在海外，尤其是美國市場，“一期臨床數(shù)據(jù)是達成大額交易的必要條件?！?/span>例如與BioNTech達成兩款A(yù)DC藥物授權(quán)合作的映恩生物，里程碑付款超15億美元，預(yù)付款有1.7億美元。DB-1303作為兩家公司合作的項目之一，雖然是研發(fā)扎堆兒的HER2靶點，但已于2023年1月12日獲得FDA授予的快速通道認定，用于治療HER2過表達的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌。2022年，強生/傳奇合作的西達基奧侖賽驗證了這一觀點，在臨床數(shù)據(jù)中處處展現(xiàn)BIC的潛力。作為全球第二款獲批上市的BCMA CAR-T，雖然并未與BMS/藍鳥的Abecma做頭對頭試驗，但在關(guān)鍵性CARTITUDE-1 研究中，西達基奧侖賽治療末線主要終點總緩解率 ORR / 完全緩解率(s)CR 達 98%/78%，而 Abecma 為 72%/39%，有明顯的優(yōu)勢。不過，固然目前有足夠證據(jù)證明療效顯著的同靶點、同適應(yīng)證產(chǎn)品能夠受到FDA的認可，明顯劣效產(chǎn)品是FDA拒絕的直接理由，但是對于研發(fā)扎堆兒的靶點，F(xiàn)DA的態(tài)度其實并不明確。君實生物的特瑞普利單抗雖然針對美國市場治療手段有限的鼻咽癌適應(yīng)證，但卻因“審評周期內(nèi)無法進行現(xiàn)場核查”使得審評節(jié)點一推再推。有業(yè)內(nèi)人士告訴E藥經(jīng)理人，目前很難判斷FDA的態(tài)度是否明朗，因為PD-1核查一直懸而未決，沒說不可以也沒說可以，需要等待明確的信號。
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來源：E藥經(jīng)理人 ，作者Erin 潤嶼
