在全球制藥產(chǎn)業(yè)中，印度是極為核心的一個(gè)成員。
作為世界上最大的制藥國之一，印度約有1萬余家制藥單位，全力以赴的生產(chǎn)仿制藥、非處方藥、疫苗和原料。在原料藥等諸多領(lǐng)域，印度制造占據(jù)C位。
印度總理莫迪，甚至說印度是“世界藥房”。這并不夸張，印度在制造仿制藥方面的傳統(tǒng)專長，使其成為強(qiáng)大的低成本藥品制造商，并成為全球制造基地。
然而，印度“制造”，并不只是物美價(jià)廉，也包括層出不窮的質(zhì)量與安全問題。
去年銷往岡比亞的印度毒糖漿，導(dǎo)致幾十名兒童死亡的事件仍然觸目驚心；今年被污染的人工眼藥水，又給FDA上了一劑眼藥。
今年2月2日，F(xiàn)DA就“印度制造”的人工眼藥水發(fā)出警告，表示Global Pharma Healthcare Pvt Ltd生產(chǎn)的EzriCare Artificial Tears，可能因?yàn)楹币姷哪退幘廴?，疑似?dǎo)致了嚴(yán)重的后果：
55起不良事件，其中包括3例死亡事件，以及數(shù)起因眼睛感染導(dǎo)致視力喪失的嚴(yán)重事件。
“印度制造”藥物質(zhì)量存在缺陷，早就不是秘密了。但接連引發(fā)命案，令FDA忍無可忍。對此，美國業(yè)界向“印度制造”施壓令其整改的呼聲不斷。
那么，作為全球知名的仿制藥大國，印度是怎么混到這一步的？這，又能給國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)帶來哪些警示？
/ 01 /
從兩大聽聞?wù)f起
關(guān)于印度“制造”，從兩啟聳人聽聞的事件說起。
第一件事，發(fā)生在一家歐洲制藥商身上。那家公司在印度運(yùn)送過來的原料中，發(fā)現(xiàn)了一只死鳥。嗯，沒錯(cuò)，是死鳥。
另一件事情更加離奇，一家印度制藥工廠的成品質(zhì)量異常不穩(wěn)定：時(shí)而正常，時(shí)而異常。然而，經(jīng)過長時(shí)間的檢查，不管是誰都沒有發(fā)現(xiàn)工藝本身的問題。
問題究竟出在哪里？經(jīng)人蹲守之后，終于抓住元兇。
原來，這家印度制藥工廠位置偏遠(yuǎn)，而且是半開放型的“棚戶”作業(yè)。在工廠周圍樹林中的猴群，經(jīng)過長時(shí)間觀察車間工人開關(guān)閥門的操作之后大悟大徹，趁工人中午吃飯的時(shí)間親自上陣操作，為印度制造添磚加瓦。這由此導(dǎo)致成品質(zhì)量時(shí)好時(shí)差。
雖然兩個(gè)事件只是道聽途說，未必屬實(shí)，但FDA發(fā)現(xiàn)并記錄在案的各種資料，卻是“印度制造”問題多多的縮影。
FDA針對印度制造發(fā)出的Warning Letters (警告信) 如同漫天雪花。
在有疫情影響的2022年，印度制藥廠收到的在警告信數(shù)量（FDA絕大多數(shù)的警告信涉及化妝品和清潔消毒用品）排名，僅次于美國。Glenmark,Lupin和Aurobindo三家印度公司均收到了FDA的警告信。
而FDA現(xiàn)場檢查數(shù)量較為正常的2019年，印度公司收到的警告信為20封，而且其中不乏那種“屢教不改“的典型。當(dāng)年，F(xiàn)DA對海外設(shè)施發(fā)出的警告信總數(shù)為43封，也就是說印度占比接近一半。
每一年，F(xiàn)DA檢察員對印度工廠進(jìn)行檢查時(shí)，都能發(fā)現(xiàn)五光十色的違規(guī)行為，從制造設(shè)施的不潔條件，到偽造數(shù)據(jù)的無恥欺詐行為，都是厚黑學(xué)教科書級別的案例，可謂罄竹難書。
面對印度制造，F(xiàn)DA可謂如臨大敵。沒辦法美國每年從印度進(jìn)口將近80億美元藥品。一旦放松，就有可能出現(xiàn)印度藥品在岡比亞和烏茲別克斯坦引發(fā)的悲劇。
/ 02 /
連自己人都坑
悲劇由止咳糖漿引起。
去年10月和12月，岡比亞和烏茲別克斯坦90多名兒童在服用了印度制造的污染止咳糖漿之后死亡。據(jù)調(diào)查，事件的根源，可能是糖漿中的原料甘油，受到了致命的二甘醇污染所導(dǎo)致的。
實(shí)際上，印度制造的問題藥物，不僅毒殺海外患者，同樣無差別地荼毒本國人民。在過去的三年時(shí)間，印度“毒藥”導(dǎo)致了12名兒童因服用摻假止咳糖漿死亡。
印度的神藥，不只是被污染的止咳糖漿，還包括造假的格列吡嗪。
有報(bào)道稱，2013年，印度欽奈的藥物檢測實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，印度Alfred Berg & Co生產(chǎn)的用于治療糖尿病的格列吡嗪的藥片實(shí)際上不含格列吡嗪，而是另一種糖尿病藥物格列本脲。
業(yè)內(nèi)人士分析，這種“貍貓換太子”的行為可能是有意為之的，因?yàn)楦窳羞拎旱某杀臼歉窳斜倦宓乃谋丁?/p>
這種“巧妙“的偷梁換柱，正印證了杜月笙的那句“流氓不可怕，就怕流氓有文化”的讖語。
格列本脲和格列吡嗪的機(jī)制相同，都通過持續(xù)刺激胰島素分泌來改善葡萄糖代謝，且有研究發(fā)現(xiàn)，格列吡嗪和格列本脲這兩種藥物的血糖控制效果相當(dāng)只是，格列本脲的低血糖反應(yīng)發(fā)生率明顯更高（不良事件較多）。
貍貓換太子事件可謂影響深遠(yuǎn)。被發(fā)現(xiàn)之時(shí)，超過50萬片造假藥片已售給一家政府公司，該公司負(fù)責(zé)向泰米爾納德邦的政府運(yùn)營的醫(yī)院分發(fā)藥品。
然而，這只是印度控糖藥造假的冰山一角。孟買的糖尿病專家拉胡爾·巴希博士稱，近年來他有一次對某種藥物產(chǎn)生懷疑：
當(dāng)時(shí)，他從品牌藥換成更便宜的仿制藥后，患者的血糖水平飆升（這應(yīng)該不是格列本脲替換格列吡嗪的事件）。
印度人民可謂深受假藥荼毒。
印度政府官方記錄顯示，2007年至2020年期間，在印度28個(gè)邦和三個(gè)聯(lián)邦直轄區(qū)中，共有7500多種藥物未通過質(zhì)量檢測，并被宣布為“質(zhì)量不合格”或劣質(zhì)藥物。
研究者估算，在過去十年中，受此類劣質(zhì)藥物影響的患者總數(shù)可能達(dá)到數(shù)十萬，甚至數(shù)百萬。
如果印度也有“3.15”晚會，那么假藥劣質(zhì)藥可能會成為主題。
/ 03 /
東方藥神的因與果
看到這里，你或許會感到疑惑：
印度“制造”并非都外銷，很多問題藥品流向本土市場，為什么還會出現(xiàn)這種情況？
你不一定非要從印度電影中去尋找答案。一切皆有因果：監(jiān)管不給力。
雖然FDA十分上心，揭露了許多關(guān)于印度制藥公司的系統(tǒng)性數(shù)據(jù)欺詐和cGMP違規(guī)問題，但印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)對這些問題卻置若罔聞。
在態(tài)度方面，印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)似乎普遍不愿追究印度制藥業(yè)成員的責(zé)任，而是一團(tuán)和氣地“悶聲發(fā)大財(cái)”。
諾華印度公司前 VC 和醫(yī)學(xué)博士 Ranjit Shahani 就說：“盡管法規(guī)存在于紙面上，但實(shí)際執(zhí)行起來卻非常受阻?！?/p>
當(dāng)然，這其中也有客觀因素。正如上文所說，印度藥企超過1萬個(gè)制造單位，由于人員和資金短缺，監(jiān)管即便態(tài)度端正依然有心無力。
但不管怎么說，監(jiān)管都是造成印度“制造”問題的根源。
例如，印度沒有健全的不良事件報(bào)告系統(tǒng)，導(dǎo)致政府難以全面的掌控市場信息，“召回法”一直難產(chǎn)。自1976年開始印度就一直在努力推動“召回法”落地，但無濟(jì)于事。
相比美國FDA，印度的監(jiān)管更是小巫見大巫。
美國法律中摻假藥物（Adulterated drug）覆蓋面極廣，包括在不符合cGMP規(guī)范的設(shè)施中生產(chǎn)的任何藥物（無論藥物質(zhì)量），任何將此類摻假藥物引入州際貿(mào)易的人都可能在美國受到起訴。
而在印度，不符合印度法律cGMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)設(shè)施，最多只能吊銷其許可證。根據(jù)印度監(jiān)管法，刑事訴訟僅適用于藥品檢查員隨機(jī)抽樣未通過質(zhì)量檢測的制藥公司。實(shí)際上，即使這樣，起訴也很少見。
當(dāng)然，監(jiān)管機(jī)構(gòu)制度的問題，某種程度加劇了印度制造的質(zhì)量問題。與FDA這樣單一的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，印度堪稱“藩王割據(jù)”：
每個(gè)州和工會領(lǐng)土都有一個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，其職責(zé)是監(jiān)管其管轄范圍內(nèi)的制造設(shè)施。各邦的監(jiān)管質(zhì)量及其執(zhí)行情況差異很大，導(dǎo)致印度制造的質(zhì)量差距較大。印度南部治理較好的邦，通常比印度北部的邦做得更好。
毫無疑問，印度藥品監(jiān)管模式存在的大大小小的諸多bug，是印度制造質(zhì)量問題的根源。
/ 04 /
來自印度的警示
匪夷所思的是，印度內(nèi)部對于這種一團(tuán)祥和的氛圍非常滿意，沒有改革的壓力和動力。
即使在像岡比亞毒糖漿這樣血淋淋的事件發(fā)生之后，印度政府的第一反應(yīng)，也是極力否認(rèn)責(zé)任并轉(zhuǎn)移批評，以維護(hù)印度“世界藥房”的聲譽(yù)。
甚至，印度政府目前正在推動議會通過立法，以徹底廢除印度藥品監(jiān)管法中目前針對不合標(biāo)準(zhǔn)藥品制造商的刑罰條款，騷操作不斷。
印度制藥行業(yè)的種種亂象，印度本土人民實(shí)在是看不下去了。
2022年，“吹哨人“Dinesh S. Thakur和Prashant Reddy T聯(lián)合撰寫并出版了“The Truth Pill《真相藥丸》”一書。
該書強(qiáng)調(diào)了印度藥物監(jiān)管框架中的問題，以及政府對印度制藥公司不良生產(chǎn)實(shí)踐和藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)督。作者主張?zhí)岣哂《人幬锉O(jiān)管和執(zhí)法系統(tǒng)的透明度和改革。
實(shí)際上，該書作者可謂是印度制造的超級對手。
早2007年，《真相藥丸》作者 Dinesh Thakur 在內(nèi)聯(lián)合其他舉報(bào)人，向 FDA 通報(bào)Ranbaxy Laboratories存在嚴(yán)重的質(zhì)量相關(guān)問題。
這由此引發(fā)了大地震。隨后，F(xiàn)DA開始對 Ranbaxy Laboratories 進(jìn)行調(diào)查，并一度暫停印度藥物的上市申請。因?yàn)?，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)，來自印度申請上市的藥物中，存在偽造數(shù)據(jù)和測試結(jié)果的做法。
2013年5月，Ranbaxy 認(rèn)罪并支付了 5 億美元的罰款，罪名是與制造和分銷摻假藥物，以及歪曲臨床仿制藥數(shù)據(jù)有關(guān)的重罪指控。
尷尬的是，在《真相藥丸》發(fā)布后，印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)坐不住了。該書作者最終收到了中央藥品標(biāo)準(zhǔn)控制組織（CDSCO）的法律通知，CDSCO指責(zé)他們試圖詆毀該機(jī)構(gòu)和國家的形象。
但很顯然，讓印度制造陷入深淵的，不是海外的監(jiān)管機(jī)構(gòu)和吹哨者，而是印度制造本身。
《真相藥丸》的作者對于印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及法律制度已經(jīng)不再報(bào)以過高的希望。在他們看來，使得印度制造走上正軌的唯一力量，在于FDA。
以銅為鑒，可以正衣冠，以人為鑒，可以知得失，以史為鑒，可以知興替。印度制造的困局，對于需要“見賢思齊，見不賢而內(nèi)自省”的中國制藥產(chǎn)業(yè)來說，同樣有很強(qiáng)的借鑒價(jià)值。
參考資料：
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?FDA Takes New Regulatory Action Against Ranbaxy's Paonta Sahib plant in India. Agency halts review of drug applications from plant due to evidence of falsified data; invokes Application Integrity Policy. Press Announcement. Food and Drug Administration. 25 February 2009.
?India drug firm pays record US fine. BBC News. 2013-05-14.
?Lambert, Jonathan (12 May 2019). "'Bottle Of Lies' Exposes The Dark Side Of The Generic-Drug Boom". NPR.org.
?Katherine Eban (10 December 2022). "'The Truth Pill': A man's lonely fight against the poorly regulated Indian pharmaceutical industry". Scroll.in.
?J&K: No Chargesheet Even 3 Years After 12 Children Died After Consuming Cough Syrup". The Wire. 28 November 2022.
?Arunima Mazumdar (12 November 2022). "Review: The Truth Pill; The Myth of Drugs Regulation in India byDinesh S Thakur and Prashant Reddy T". Hindustan Times.
?G.S. Mudur (18 October 2022). "Suit threat against activist, lawyer for questioning CDSCO's role in Gambia deaths". The Telegraph.
?Thakur. D. S. et al. The U.S. needs to pressure India to improve drug safety. STAT. 6. 05. 2023.
?Biswas, S. Cough syrup deaths: Why drugs made in India are sparking safety concerns. BBC News. 17. 10. 2022.
?Mukherjee, R. Syrup shock: India has had own share of drug tragedies. The Times of India. 07. 10. 2022.
來源：氨基觀察 ，本文作者為「氨基觀察」特約研究員楊翼
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