今年以來(lái)，BTK抑制劑研發(fā)進(jìn)展頻頻：
包括禮來(lái)的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲FDA加速批準(zhǔn)上市；恒瑞醫(yī)藥BTK抑制劑Edralbrutinib片用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病適應(yīng)癥，獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定……
你方唱罷我登場(chǎng)，BTK抑制劑研發(fā)火熱的同時(shí)，新的市場(chǎng)格局也悄然發(fā)生變化。
累計(jì)銷(xiāo)售近$500億，
BTK抑制劑大放異彩
BTK是一種非受體酪氨酸激酶，BTK抑制劑通過(guò)作用于BCR信號(hào)通路，與BTK特異性結(jié)合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到對(duì)B細(xì)胞腫瘤發(fā)展的控制作用。
在BTK抑制劑出現(xiàn)之前，淋巴瘤領(lǐng)域治療手段有限，一般包括化療、針對(duì)CD20的抗體治療及較少用到的放療。2013年，全球首款BTK抑制劑伊布替尼橫空出世，為B細(xì)胞惡性腫瘤的治療帶來(lái)了革命性進(jìn)展，開(kāi)啟了B細(xì)胞惡性腫瘤無(wú)化療時(shí)代。
與傳統(tǒng)療法相比，BTK抑制劑由于作用更為精確、毒副作用更少,因不耐受導(dǎo)致的停藥率也大大降低。
得益于更好的療效，伊布替尼一經(jīng)問(wèn)世便迅速成為全球暢銷(xiāo)藥。截止目前，該藥已在80多個(gè)國(guó)家或地區(qū)獲批，7項(xiàng)適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)。上市9年，伊布替尼累計(jì)銷(xiāo)售額近500億美元，連續(xù)數(shù)年進(jìn)入全球暢銷(xiāo)藥TOP10。隨著新藥研發(fā)水平的提高和技術(shù)力量的支持，新一代的BTK抑制劑相繼獲批上市，并在靶向性、化合物的優(yōu)化、以及減少藥物間相互作用等方面得到改善，BTK抑制劑全球銷(xiāo)售額呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。據(jù)弗若斯特沙利文分析報(bào)告，隨著腫瘤患者人數(shù)增加以及該藥的適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大，2025年全球BTK抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到200億美元，2030年有望達(dá)到261億美元。其中，中國(guó)市場(chǎng)自2017年伊布替尼獲批上市后，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到131億元，并將于2030年擴(kuò)大至225億元。圖2 中國(guó)BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模與此同時(shí)，BTK抑制劑治療潛力和廣闊前景也吸引了各大制藥企業(yè)或研發(fā)機(jī)構(gòu)爭(zhēng)相入局BTK抑制劑研發(fā)。“三足鼎立”變“四國(guó)爭(zhēng)霸”，在禮來(lái)的Pirtobrutinib獲批之前，全球范圍內(nèi)共有5款BTK抑制劑獲批，包括艾伯維和強(qiáng)生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、吉利德和小野制藥的替拉魯替尼、以及諾誠(chéng)健華的奧布替尼。其中，伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼分別于2017年8月、2020年6月及2020年12月在國(guó)內(nèi)獲批上市，并且均已納入醫(yī)保。2023年3月，阿斯利康的阿卡替尼獲NMPA批準(zhǔn)，原本國(guó)內(nèi)“三足鼎立”的局面變成了“四國(guó)爭(zhēng)霸”。伊布替尼作為全球首款BTK抑制劑，憑借優(yōu)異的療效和先發(fā)優(yōu)勢(shì)，在全球市場(chǎng)占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。隨著新一代BTK抑制劑陸續(xù)獲批上市，伊布替尼近兩年的產(chǎn)品收入增速明顯放緩，并在2022年首次出現(xiàn)下滑，營(yíng)收83.52億美元，同比下降14.6%。在中國(guó)市場(chǎng)，隨著競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的增加，伊布替尼的市場(chǎng)份額也從80%以上，下降至2021年的52.4%。澤布替尼是首個(gè)由國(guó)內(nèi)研發(fā)、在歐美多國(guó)獲批上市的第二代BTK抑制劑，是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海的先驅(qū)之一。在兩項(xiàng)與伊布替尼對(duì)比的大規(guī)模頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼不僅在關(guān)鍵的ORR和PFS指標(biāo)上相對(duì)競(jìng)品伊布替尼顯示了雙重優(yōu)效性，并且在關(guān)鍵的安全性指標(biāo)上也大幅優(yōu)于伊布替尼。2022年，澤布替尼實(shí)現(xiàn)全球收入38.29億元，同比增長(zhǎng)172.33%。其中，在美國(guó)市場(chǎng)的銷(xiāo)售額為26.44億元，同比增長(zhǎng)254%；中國(guó)市場(chǎng)，銷(xiāo)售額10.15億元，同比增長(zhǎng)55.67%。并且在2023年一季度延續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，全球收入14.47億元，同比增長(zhǎng)118%。奧布替尼同樣也是第二代BTK抑制劑，與伊布替尼和澤布替尼不同，奧布替尼使用先進(jìn)的固體分散體技術(shù)，是目前國(guó)內(nèi)上市BTK抑制劑中唯一的片劑，能使藥物在體內(nèi)更好吸收分布。雖未進(jìn)行頭對(duì)頭研究，但其采用單環(huán)母核設(shè)計(jì)，這種設(shè)計(jì)可以提升藥物的選擇性，降低脫靶副作用。在療效方面，根據(jù)公開(kāi)發(fā)表的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，奧布替尼在MCL和CLL/SLL患者中展現(xiàn)出更高的ORR和CR，且更為安全，不良事件發(fā)生率低于伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼。2022年，納入醫(yī)保后的奧布替尼快速放量，全年銷(xiāo)售額5.66億元，同比增長(zhǎng)164%。2023年一季度，奧布替尼銷(xiāo)售額約1.51億元，同比上漲43.02%，繼續(xù)保持強(qiáng)勁增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。阿卡替尼早在2017年就獲FDA批準(zhǔn)上市用于治療MCL，是全球第二款獲批的BTK抑制劑，也是首個(gè)獲批的第二代BTK抑制劑。2022年，阿卡替尼就已在全球80多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批，銷(xiāo)售額從12億美元大幅增長(zhǎng)到20億美元,穩(wěn)居全球BTK抑制劑第二。但直到2023年3月，阿卡替尼才在全球第二大醫(yī)藥消費(fèi)市場(chǎng)中國(guó)獲批。阿卡替尼能在中國(guó)市場(chǎng)上，從伊布替尼、澤布替尼以及奧布替尼上切下多大一塊市場(chǎng)份額，還有待時(shí)間檢驗(yàn)。除此以外，國(guó)內(nèi)在研產(chǎn)品方面，至少有20款產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，其中賽林泰、恒瑞醫(yī)藥、和正醫(yī)藥進(jìn)度居前。在仿制藥方面，伊布替尼的核心專(zhuān)利將在2026年12月28日到期，但國(guó)內(nèi)已有至少10家企業(yè)布局伊布替尼仿制藥。屆時(shí)，原研藥、國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥、國(guó)產(chǎn)仿制藥將同臺(tái)競(jìng)技，在國(guó)內(nèi)集采政策的推動(dòng)下，BTK市場(chǎng)格局將產(chǎn)生巨大變化。相比于第一代BTK抑制劑，第二代產(chǎn)品在脫靶不良反應(yīng)方面總體來(lái)說(shuō)具有較大改進(jìn)。然而隨著藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥也隨之出現(xiàn)。其中，BTK的481位半胱氨酸發(fā)生突變，使得BTK抑制劑不能共價(jià)結(jié)合并抑制BTK是目前最主要的耐藥機(jī)制。但前兩代BTK抑制劑均采用共價(jià)機(jī)制，當(dāng)患者的腫瘤產(chǎn)生耐藥性突變之后，它們就無(wú)法與BTK共價(jià)結(jié)合，即使切換到另一種BTK抑制劑也是無(wú)效的。今年1月，禮來(lái)的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib率先獲批上市。Pirtobrutinib是非共價(jià)可逆BTK抑制劑，它與BTK結(jié)合不依賴(lài)與C481位點(diǎn)，而是通過(guò)與BTK蛋白產(chǎn)生氫鍵結(jié)合，因此不受突變影響，從而降低耐藥性的發(fā)生。臨床試驗(yàn)顯示，Pirtobrutinib治療既往接受過(guò)共價(jià)BTK抑制劑患者的總體緩解率達(dá)到50%，其中13%的患者達(dá)到完全緩解。圖3 非共價(jià)BTK抑制劑不與C481結(jié)合目前，Pirtobrutinib在中國(guó)的III期臨床也已開(kāi)啟。此前信達(dá)生物與禮來(lái)達(dá)成產(chǎn)品授權(quán)，獲得未來(lái)Pirtobrutinib在中國(guó)大陸商業(yè)化權(quán)利的優(yōu)先談判權(quán)。除了禮來(lái)，還有至少4款非共價(jià)BTK抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中羅氏的Fenebrutinib和默沙東的MK-1026（ARQ 531）進(jìn)展最快，分別處于臨床III期和II期。第一代BTK抑制劑的出現(xiàn)，成就了500億“藥王”伊布替尼；第二代BTK抑制劑的上市，撐起了國(guó)內(nèi)兩家“A+H”上市公司……隨著更多第三代BTK抑制劑以及BTK PROTAC的到來(lái)，又能給市場(chǎng)帶來(lái)什么樣的驚喜，值得持續(xù)關(guān)注。
參考資料：
1.諾誠(chéng)健華、百濟(jì)神州招股書(shū)、公告
2.《Focus|BTK抑制劑，方興未艾》，肽研社,2023-01
3.《綜述分享|BTK抑制劑-共價(jià)與非共價(jià)的岔路口》，DeDrug，2022-03-30
4.《諾誠(chéng)健華、百濟(jì)獲新適應(yīng)證，國(guó)內(nèi)BTK抑制劑市場(chǎng)“三國(guó)殺”變“打麻將”》，界面新聞，2023-05-09
來(lái)源于藥智網(wǎng) ，作者陳正青
聲明：本文觀點(diǎn)僅代表作者本人，不代表煜森資本立場(chǎng)，歡迎在留言區(qū)交流補(bǔ)充。如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明文章作者和來(lái)源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題，請(qǐng)?jiān)诒酒脚_(tái)留言。
