貝達(dá)藥業(yè)絕地反擊，EGFR-TKI抑制劑賽道競(jìng)爭(zhēng)提速

1978年，首次有學(xué)者提出將EGFR作為癌癥的潛在治療靶點(diǎn)，慢慢地又發(fā)現(xiàn)EGFR在非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者的突變類型中占比最高，于是EGFR便與NSCLC結(jié)下不解之緣。

隨著EGFR靶向藥物研究的不斷進(jìn)展，臨床上的EGFR抑制劑越來(lái)越多，從最初的第一代EGFR抑制劑，到目前正在臨床試驗(yàn)的第四代EGFR抑制劑，EGFR-TKI的更新迭代中徹底改變了EGFR突變非小細(xì)胞肺癌NSCLC的治療模式，讓無(wú)數(shù)患者靠著一代代的靶向藥成功“續(xù)命”。EGFR也成為了非小細(xì)胞肺癌治療的明星熱門(mén)靶點(diǎn)之一，引得國(guó)內(nèi)外眾多藥企紛紛入局，賽道極度內(nèi)卷。

貝福替尼上市

5月31日，NMPA官網(wǎng)顯示，貝達(dá)藥業(yè)申報(bào)的1類創(chuàng)新藥甲磺酸貝福替尼膠囊（商品名：賽美納）上市，適用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且伴隨 EGFR T790M 突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。 

圖片來(lái)源：NMPA官網(wǎng)

貝福替尼是貝達(dá)藥業(yè)與益方生物合作開(kāi)發(fā)的一款第三代EGFR抑制劑。2018年12月，貝達(dá)藥業(yè)以共計(jì)2.3億美元的首付款+里程碑付款獲得了的中國(guó)（含港澳臺(tái)）的知識(shí)產(chǎn)權(quán)及研發(fā)、制造和商業(yè)化貝福替尼的權(quán)利，成功將貝福替尼收入囊中，并于2021年3月向NMPA提交貝福替尼的上市申請(qǐng)且獲得受理。

此次貝福替尼獲批上市是源于一項(xiàng)單臂、多中心II期IBIO-102臨床試驗(yàn)研究。試驗(yàn)共納入290例患者，旨在評(píng)估貝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中療效和安全性。

研究結(jié)果顯示，在ITT人群中，貝福替尼組經(jīng)IRC評(píng)估的ORR為67.6%，DCR為94.8%，中位PFS為16.6個(gè)月，中位DOR為18.0個(gè)月。研究者評(píng)估的中位PFS為12.5個(gè)月。貝福替尼同樣能夠有效控制顱內(nèi)病灶。34例基線存在顱內(nèi)靶病灶患者IRC評(píng)估的iORR為55.9%，顱內(nèi)中位PFS目前尚未達(dá)到。

安全性方面，絕大部分患者可耐受貝福替尼治療，大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是血小板減少、貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、頭痛和皮疹等。該研究為甲磺酸貝福替尼膠囊申請(qǐng)條件性獲批提供了療效和安全性依據(jù)。

另外，根據(jù)貝福替尼在ESMO Asia公布了一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示由，IRC評(píng)估的貝福替尼組和埃克替尼組 mPFS分別為22.1個(gè)月和13.8個(gè)月（HR=0.49，P＜0.0001）。貝福替尼被認(rèn)為是目前第三代EGFR TKI一線治療史上最長(zhǎng)PFS，極具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

貝福替尼的成功上市，對(duì)于當(dāng)下處在“股價(jià)暴跌、業(yè)績(jī)下行”等悲觀情緒中貝達(dá)藥業(yè)可謂是“及時(shí)雨”。我們知道，從一代EGFR抑制劑埃克替尼起家貝達(dá)藥業(yè)，一度輝煌了十年，2011-2020這十年貝達(dá)藥業(yè)的收入基本全部仰仗于凱美納，截止目前凱美納累計(jì)銷售收入超過(guò)100億元。

但是近幾年，在醫(yī)保降價(jià)及EGFR抑制劑更新迭代的影響下，?？颂婺徜N售增長(zhǎng)疲軟，貝達(dá)藥業(yè)業(yè)績(jī)下行，自2021年起，貝達(dá)藥業(yè)已連續(xù)兩年“增收不增利”，甚至已經(jīng)徘徊在“營(yíng)收凈利雙降”的邊緣。在市場(chǎng)已經(jīng)迎來(lái)三代EGFR抑制劑許久的時(shí)候，貝達(dá)藥業(yè)以“守著一代EGFR抑制劑”而一直被詬病，急需新的變量。

基于優(yōu)異的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，貝福替尼的上市不僅是貝達(dá)藥業(yè)在EGFR抑制劑賽道的絕地反擊，更是讓競(jìng)爭(zhēng)趨于白熱化的第三代EGFR-TKI抑制劑賽道打得更加火熱。

EGFR-TKI更新迭代

EGFR-TKI可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，阻斷EGFR與三磷酸腺苷（ATP）的結(jié)合并抑制其活化，從而阻斷下游的信號(hào)通路，并抑制腫瘤細(xì)胞增殖，實(shí)現(xiàn)靶向治療。由于其選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞，因而沒(méi)有常用化療藥物帶來(lái)的包括骨髓抑制、脫發(fā)、腎功能損害等顯著的副作用。

目前EGFR-TKI已經(jīng)三代同堂，耐藥性是EGFR-TKI抑制劑更新迭代的始因，也是EGFR-TKI抑制劑始終繞不開(kāi)的“坎”。

國(guó)內(nèi)EGFR 抑制劑更新迭代史

圖片來(lái)源：浙江商券研報(bào)截圖

2004-2011年是國(guó)內(nèi)第一代EGFR-TKI抑制劑獲批上市高峰期，吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺嵯嗬^上市，第一代EGFR-TKI的特點(diǎn)在于，可與EGFR可逆性結(jié)合，同時(shí)抑制突變的EGFR和未突變（野生型）的EGFR，但由于EGFR通路發(fā)生了二次突變（如最常見(jiàn)的T790M突變）、旁路或下游通路激活（如MET擴(kuò)增），導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥的問(wèn)題，因此二代EGFR-TKI抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。

2017-2019年第二代EGFR-TKI如阿法替尼、達(dá)克替尼陸續(xù)登錄市場(chǎng)，為EGFR耐藥NSCLC患者提供新的治療藥物，但是第二代EGFR-TKI與ErbB受體網(wǎng)絡(luò)形成共價(jià)結(jié)合，從而不可逆地、完全中斷信號(hào)傳導(dǎo)，提升了臨床效果，但副作用較大，且仍發(fā)現(xiàn)T790M耐藥突變。

與此同時(shí)，2017年第三代進(jìn)口EGFR-TKI奧希替尼強(qiáng)勢(shì)來(lái)襲，2020年開(kāi)始本土第三代EGFR-TKI抑制劑開(kāi)始進(jìn)入商業(yè)化階段，阿美替尼、伏美替尼等二線和一線治療NSCLC適應(yīng)癥也陸續(xù)獲批，使EGFR-TKI抑制劑進(jìn)入全新時(shí)代。但是第三代EGFR-TKI雖可同時(shí)抑制EGFR敏感突變和T790M，在二線治療表現(xiàn)優(yōu)異，在一線治療、輔助治療也陸續(xù)取得突破，對(duì)比一二代EGFR TKI顯示出更好的療效以及安全性，但依舊出現(xiàn)C797S突變導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題。

C797S突變是常見(jiàn)的耐藥原因，三代EGFR-TKI治療后耐藥是目前的研究熱點(diǎn)，針對(duì)耐藥性的探索腳步從未停歇。

于是，在遠(yuǎn)離酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的位點(diǎn)與EGFR結(jié)合，繞過(guò)C797S介導(dǎo)的耐藥機(jī)制，有望克服C797S誘導(dǎo)的奧希替尼耐藥的第四代EGFR-TKI抑制劑也進(jìn)入了大眾視野。目前，第四代EGFR-TKI的臨床試驗(yàn)研究在穩(wěn)步推進(jìn)。

此外，除了第四代EGFR-TKI，各大藥企也在積極探索聯(lián)合方案、單抗、雙抗、ADC對(duì)第三代EGFR-TKI耐藥后的療效，為人類戰(zhàn)勝癌癥提供更多方案。

EGFR-TKI賽道競(jìng)爭(zhēng)

據(jù)弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自迪哲醫(yī)藥招股書(shū)）的統(tǒng)計(jì)，全球EGFR-TKI的規(guī)模到2030年將達(dá)到232億美元。

2015-2030年EGFR-TKI藥物全球市場(chǎng)規(guī)模，

圖片來(lái)源：迪哲醫(yī)藥招股書(shū)

包括剛獲批的貝福替尼，目前國(guó)內(nèi)EGFR-TKI上市藥物已達(dá)到9個(gè)，其中一代3個(gè)，二代2個(gè)，三代4個(gè)。除阿斯利康的奧希替尼，貝福替尼成為了繼豪森藥業(yè)的阿美替尼、艾力斯醫(yī)藥的伏美替尼之后的第3款國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI。從數(shù)量上看，第三代EGFR-TKI抑制劑陣容不斷擴(kuò)充。

國(guó)內(nèi)EGFR-TKI抑制劑上市情況

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)數(shù)據(jù)整理

另外，近年來(lái)受三代EGFR-TKI抑制劑競(jìng)爭(zhēng)以及低價(jià)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)和吉非替尼集采壓力的影響，第一代EGFR-TKI抑制劑自2019年起規(guī)模增長(zhǎng)明顯放緩，2020-2021年樣本醫(yī)院銷售額逐年下滑，第三代EGFR-TKI抑制劑市場(chǎng)份額不斷提升。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，自2016年到2020年，第一代EGFR-TKI產(chǎn)品市場(chǎng)份額持續(xù)下滑，從83%的下降至33.9%，而第三代產(chǎn)品市場(chǎng)從2017年的19%升至2020年的62.6%。

細(xì)看第三代EGFR-TKI抑制劑的銷售情況，根據(jù)各公司財(cái)報(bào)，阿斯利康的奧希替尼2022年全球銷售近55億美元，2023Q1仍以14.24億美元的收入穩(wěn)居阿斯利康銷售榜首；翰森藥業(yè)的阿美替尼2022年銷售額24億元；艾力斯醫(yī)藥的伏美替尼2022年銷售就7.9億元，3個(gè)已上市的第三代EGFR-TKI抑制劑均銷售強(qiáng)勁。

由此可見(jiàn)，如今的EGFR-TKI抑制劑賽道已經(jīng)逐漸成為第三代的主場(chǎng)，因此第三代EGFR-TKI抑制劑的在研最為火熱，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前處于臨床I-III期的第三代EGFR-TKI藥物超過(guò)30家。目前艾森醫(yī)藥的艾維替尼、石藥集團(tuán)/倍而達(dá)藥業(yè)的瑞澤替尼、奧賽康的ASK120067、圣和藥業(yè)的奧瑞替尼這4款第三代EGFR-TKI進(jìn)入了NDA階段。

國(guó)內(nèi)第三代EGFR-TKI抑制劑在一線/二線/輔助治療的布局情況，

圖片來(lái)源：興業(yè)證券研報(bào)截圖

再看未來(lái)極具潛力第四代EGFR-TKI抑制劑賽道，目前也受到廣泛關(guān)注。2021年，第四代EGFR-TKI代表藥物BLU-945進(jìn)入臨床研究。全球范圍內(nèi)尚無(wú)第四代EGFR-TKI抑制劑獲批上市，目前均處于臨床早期研發(fā)階段。代表藥物有貝達(dá)藥業(yè)的BPI-361175、再鼎醫(yī)藥/Blueprint Medicines的BLU-945和正大天晴的TQB3804、紅云生物的H002等

值得一提的是，貝達(dá)藥業(yè)是當(dāng)前國(guó)內(nèi)唯一一家同時(shí)擁有第一代和第三代上市EGFR-TKI抑制劑藥品的企業(yè)，且貝達(dá)藥業(yè)目前也在布局第四代EGFR-TKI抑制劑，總之，在EGFR-TKI抑制劑賽道，貝達(dá)藥業(yè)的創(chuàng)新研發(fā)實(shí)力是值得肯定的。

結(jié)   語(yǔ)

EGFR TKI抑制劑在經(jīng)過(guò)三代的進(jìn)步更替，特別是第三代EGFR TKI在臨床上的成功吸引著中國(guó)諸多藥企的加入，龍爭(zhēng)虎斗，熱鬧非凡。貝福替尼此時(shí)登錄國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，相信會(huì)讓第三代EGFR TKI的競(jìng)爭(zhēng)愈演愈烈。未來(lái)，于貝福替尼而言，將機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。

參考資料：

1. 《四代EGFR抑制劑數(shù)據(jù)大盤(pán)點(diǎn)》有臨醫(yī)藥，2023年4月7日

2. 《商業(yè)化已驗(yàn)證，看好平臺(tái)價(jià)值兌現(xiàn)-貝達(dá)藥業(yè)深度報(bào)告》浙江商券，2022年11月15日