在每一個產(chǎn)業(yè)的進化歷程中，技術(shù)路線決定命運的相似腳本總在不斷重演：
一種技術(shù)路線負責(zé)揭竿而起并發(fā)出第一聲咆哮，而另一種技術(shù)路線則姍姍來遲。但后來者往往能夠凌空而起，后發(fā)先至。
在小核酸藥物的研發(fā)之路上，RNAi與ASO的發(fā)展就是這樣的例子。
ASO療法率先出現(xiàn)，并早早證明了成藥性。而RNAi療法，發(fā)展歷程一路坎坷，在ASO藥物成藥二十年后，才證明自己。
不過，進度上的落后，并沒有影響RNAi的發(fā)展。2018年，隨著首款RNAi藥物成功上市，RNAi療法開始逐步崛起。
雖然兩者不是完全替代關(guān)系，但ASO的部分領(lǐng)地依然被RNAi分食。更重要的是，ASO與RNAi之間的差距似乎逐步顯現(xiàn)。
2021年時，RNAi與ASO各自領(lǐng)域的頭號玩家Alnylam與Ionis，營收都在8億美元左右。但到了2022年，Alnylam產(chǎn)品凈收入就達到了8.94億美元，Ionis營收則下滑到了5.87億美元。
市值或許更能說明一切。如今Alnylam的市值236億美元，而Ionis僅為58億美元，相差4倍。這也預(yù)示著，市場更憧憬RNAi療法的未來。
/ 01 /
小核酸領(lǐng)域的后來者
一項技術(shù)只有從實驗室走向臨床，其社會、商業(yè)化價值才能最大化。然而從實驗室走向臨床，注定會是一路艱苦卓絕。哪怕是有諾獎加身的RNAi療法也不例外。
將時間拉回到1998年。彼時，小核酸藥物分支之一的ASO（反義寡核苷酸）藥物，已經(jīng)帶來了第一款A(yù)SO藥物Vitravene。
而另一種小核酸藥物RNAi的作用機制才剛剛被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時，來自美國的兩位科學(xué)家將雙鏈RNA導(dǎo)入線蟲基因中，并發(fā)現(xiàn)雙鏈RNA較單鏈RNA更能高效地特異性阻斷相應(yīng)基因的表達，他們稱這種現(xiàn)象為RNA干擾（RNAi）。
說得簡單點，就是雙鏈RNA破壞了原本的基因表達過程，導(dǎo)致些基因表達被阻斷。
順著這個機制，科研人員想到，如果將RNAi用在藥物研發(fā)上，RNAi藥物遞送入細胞內(nèi)部后，能讓任何致病基因“閉嘴”，不能表達出蛋白質(zhì)，自然也就沒法繼續(xù)發(fā)揮任何致病功能。那么很多疾病就可以被簡單粗暴的解決了。
2004年，首款RNAi藥物Bevasiranib進入臨床，RNAi藥物開始走上舞臺。故事的高潮發(fā)生在2006年，這一年發(fā)現(xiàn)RNAi的兩位教授獲得了諾貝爾獎。
伴隨著這一最高榮譽的加身，RNAi步入了黃金時代，大藥企、風(fēng)投機構(gòu)如潮水般涌向RNAi的公司。與此同時，發(fā)展較早的ASO藥物瞬間感受到了眾叛親離的滋味。
然而，熱潮來得快去得也快。追捧者們很快發(fā)現(xiàn)，RNAi療法并不成熟，面臨穩(wěn)定性差、遞送效率低、安全性差等問題。
其中，最為致命的是遞送問題，雙鏈RNA一旦送入體內(nèi)，會被血液中的酶會迅速破壞，無法順利遞送至靶組織細胞發(fā)揮作用。這一問題，阻撓了RNAi療法的研發(fā)之路。
2009年，第一批進入臨床III期試驗的RNAi療法Bevasiranib，因早期臨床結(jié)果不佳終止了臨床試驗。到了2010年，羅氏、輝瑞和默沙東等制藥巨頭相繼退出RNAi藥物的研發(fā)，RNAi療法走入了“至暗時代”。
但仍然一些小藥企在這一領(lǐng)域堅持，比如Alnylam、Arrowhead。在他們堅持不懈的努力下，LNP、GalNAc、PNP等遞送技術(shù)平臺的逐步成熟，曾經(jīng)RNAi藥物發(fā)展的阻礙，也在逐漸消失。
2018年，首個RNAi療法Patisiran獲批上市，由Alnylam公司研發(fā)。RNAi藥物也由此重新獲得市場的關(guān)注。
/ 02 /
RNAi的全面狙擊
如今，RNAi藥物不僅成功了，并且以一種勝利者的姿態(tài)回到小核酸藥物戰(zhàn)場。尤其是在TTR靶點上，RNAi打了極其漂亮的一仗。
TTR是一種由肝臟主導(dǎo)合成的甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白，正常情況下會形成同源四聚體結(jié)構(gòu)。
而當(dāng)控制這一蛋白的基因發(fā)生突變后，這種蛋白就會錯誤的形成淀粉樣蛋白，并沉積在周圍神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、眼睛等所組織和器官中，進而造成難以治療的hATTR（遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性神經(jīng)?。?。
全世界，估計有5萬名hATTR患者。糟糕的是，此前這種病一直沒有治療方法，患者通常在診斷五年內(nèi)死亡。
直到2018年10月6日，Ionis研發(fā)的ASO藥物Tegsedi獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首個治療hATTR的藥物。
不過，Tegsedi帶有黑框警告副作用問題，所以銷售情況不算樂觀。2022年，Tegsedi和另一款A(yù)SO藥物Waylivra，合計銷售額僅3000萬美元。
事后來看，救世主是RNAi藥物。在hATTR領(lǐng)域RNAi藥物展示較好安全性的同時，治療效果也更好。
根據(jù)III期臨床數(shù)據(jù)，在療效方面，patisiran與Tegsedi相比更勝一籌，且還能夠顯著改善心肌病。在安全性上，Patisiran并沒有遇到困擾RNA藥物的安全性問題。
2018年8月，RNAi藥物patisiran獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療hATTR。2022年，patisiran年銷售額已達5.58億美元。
除此之外，在PCKS9這一靶點上，RNAi也開始后來居上。
2014年，Alnylam將靶向PCKS9的RNAi藥物Inclisiran推入臨床。這一藥物能夠特異性結(jié)合PCSK9蛋白的mRNA前體，導(dǎo)致其降解從而抑制PCSK9的表達，使得血漿LDL-C（低密度脂蛋白）濃度降低。
Inclisiran最大的優(yōu)勢在于給藥頻率，此前他汀類藥物需要每天服用，PCSK9單抗需要間隔2-6周注射，而Inclisiran每年僅需兩針。
2020年Inclisiran獲批上市。鑒于依從性上的優(yōu)勢，2022年Inclisiran收入大漲833%，全年營收達1.12億美元。
相比之下，靶向PCSK9的ASO藥物AZD8233處境相當(dāng)尷尬。盡管在2022年，阿斯利康/Ionis研發(fā)的AZD8233在IIb期臨床試驗中達到了主要終點，但阿斯利康仍然表示將放棄AZD8233的研發(fā)。
促使阿斯利康放棄的原因，或許在于即便AZD8233成功上市，其商業(yè)化之路也不會太容易。
與Inclisiran相比，AZD8233需要每月給藥，在依從性上并沒有更好的表現(xiàn)。
此外，在ATTR、ANG3等多個靶點上，曾經(jīng)落后的RNAi藥物，都開啟了彎道超車之旅。
/ 03 /
有待開啟的更大市場
RNAi一次次的彎道超車不令人意外，這是由RNAi療法路線優(yōu)勢帶來的差異結(jié)果。
與ASO療法相比，RNAi療法有種種優(yōu)勢。
比如，作用時間更持久。由于ASO藥物會直接進入肝細胞，只在細胞質(zhì)中積累，所以需要頻繁給藥。而RNAi進入細胞后，會在細胞核內(nèi)不斷積累，所以能保持比較長的藥物半衰期
再比如，作用效率更高。單個RNAi可以多次介導(dǎo)mRNA的沉默作用，因此其在正確的觸發(fā)條件下，能夠?qū)崿F(xiàn)較高的治療效率。
當(dāng)然了，這并不意味著ASO療法就毫無用武之地。ASO藥物既能夠利用堿基配對，又能夠通過酶的降解下調(diào)蛋白表達，理論上它能夠覆蓋更多的疾病種類，具有更加廣泛的臨床應(yīng)用范圍。
更何況，如今的RNAi療法還面臨著一個棘手的難題，如何打破適應(yīng)癥的限制。
目前獲批上市的RNAi藥物，適應(yīng)癥主要集中在肝臟疾病、罕見病領(lǐng)域。而這是由于RNAi遞送技術(shù)決定的。
在RNAi領(lǐng)域常用的遞送技術(shù)是Alnylam開發(fā)的GalNAc。這種技術(shù)能將N-乙酰半乳糖胺與siRNA連接。肝細胞表面的受體可識別N-乙酰半乳糖胺，從而高度特異性地進入肝細胞，同時限制脫靶效應(yīng)。
這一遞送系統(tǒng)，基本解決了早期RNAi藥物研發(fā)中遇到的靶向性差、脫靶效應(yīng)嚴(yán)重和穩(wěn)定性差等問題。如今Alnylam開發(fā)的不少RNAi藥物，也都使用了這一遞送技術(shù)。
但這一遞送技術(shù)的問題在于，無法靶向肝臟以外的僅有的以肝實質(zhì)細胞為靶點的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)，這限制了RNAi療法的用武之地，局限于罕見病與肝臟疾病。
而RNAi療法想要獲得更大的發(fā)展空間，必然要走到更廣闊的市場中，比如在腫瘤治療、常見病治療。
所以，眼下擺在RNAi面前的最大問題是，需要找到與GalNAc類似的遞送方法，讓RNAi療法能夠在其他領(lǐng)域發(fā)揮作用。
事實上，已有藥企在嘗試拓展RNAi的作用領(lǐng)域。在腫瘤治療領(lǐng)域，Arrowhead正在研發(fā)治療透明細胞腎細胞癌的藥物ARO-HIF2、圣諾醫(yī)藥正在研發(fā)成人原位鱗狀細胞皮膚癌的藥物STP705。
如此看來，RNAi的故事才剛剛開始。
來源于氨基觀察 ，文／方濤之
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