有人脫穎而出，有人遺憾退場，這個賽道拼的是毅力

近年來，白介素（IL）-23以其核心調(diào)控作用獨樹一幟，在自身免疫性銀屑病、腦脊髓炎、膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎和T細胞介導(dǎo)的結(jié)腸炎等疾病領(lǐng)域，尤其是在銀屑病相關(guān)的免疫反應(yīng)、免疫平衡、免疫記憶中功效卓著，成為了備受藥企們追捧的熱門靶點。然而，在大浪淘金的IL-23抑制劑賽道，有人功成名就，有人遺憾退場，在競爭中此消彼長，但凡堅持到最后都是有點“功夫”在身上的。

近期IL-23賽道看點

近日，IL-23賽道話題不斷，先是康哲藥業(yè)替瑞奇珠單抗在國內(nèi)獲批上市，成為首個本土國產(chǎn)IL-23抑制劑，再是阿斯利康緊跟其后宣布終止旗下IL-23抑制劑Bzrazikumab的開發(fā)，短短幾天時間，IL-23賽道有人歡喜有人優(yōu)。

首款本土IL-23抑制劑上市

5月30日，NMPA官網(wǎng)發(fā)布最新公示，康哲藥業(yè)靶向IL-23的抗體藥物替瑞奇珠單抗（Tildrakizumab）獲批上市，用于治療適合系統(tǒng)治療或光療的中度至重度斑塊狀銀屑病成人患者。

其實替瑞奇珠單抗并非康哲藥業(yè)“親生”。Tildrakizumab由默沙東研發(fā)，2014年9月Sun Pharma獲得該藥的全球授權(quán)；2019年6月，Sun Pharma將替瑞奇珠單抗授權(quán)給康哲藥業(yè)的子公司，用于該產(chǎn)品在大中華區(qū)的開發(fā)、監(jiān)管備案和商業(yè)化。

2020年8月，康哲藥業(yè)獲得NMPA臨床試驗批準(zhǔn)，同意開展其在中國人群中評價替拉珠單抗治療中度至重度斑塊型銀屑病患者的療效及安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究。并于同年9月馬不停蹄地啟動臨床。

不到一年時間，2021年7月，康哲藥業(yè)便傳來喜訊，宣布替瑞奇珠單抗在中國III期臨床研究取得積極結(jié)果。該試驗為一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床研究，共入組220例患者，旨在中國人群中評價替瑞奇珠單抗治療中度至重度斑塊型銀屑病患者的安全性及有效性。初步試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，替瑞奇珠單抗治療12周時可顯著提高達到銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)較基線至少改善75%（PASI 75）的患者的比例，顯著優(yōu)于安慰劑。

基于III期優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，2021年10月康哲藥業(yè)提交替瑞奇珠單抗上市申請并獲NMPA受理。從獲得替瑞奇珠單抗的中國區(qū)開發(fā)權(quán)利到如今成功在國內(nèi)上市，康哲藥業(yè)僅用了不到4年的時間，各個環(huán)節(jié)緊鑼密鼓的布局向業(yè)界展示了康哲藥業(yè)高效臨床開發(fā)能力。

據(jù)悉，此前替瑞奇珠單抗已在美國、歐洲、澳大利亞和日本等多個國家/地區(qū)獲批上市，此次在國內(nèi)獲批上市，雖然瑞奇珠單抗是康哲藥業(yè)引進的，但是也是國內(nèi)IL-23賽道名副其實的第一個國產(chǎn)IL-23抑制劑，可喜可賀。

阿斯利康知難而退

6月1日，阿斯利康宣布終止開發(fā)IL-23單抗Brazikumab。目前Brazikumab正在開展用于治療炎癥性腸病（包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC））的效果。Brazikumab的炎癥性腸病開發(fā)計劃包括用于治療CD的IIb/III期INTREPID試驗和用于治療UC的II期EXPEDITION試驗，及其各自的開放標(biāo)簽擴展試驗。

阿斯利康的突然退出，多少讓人有些“措不及防”，畢竟阿斯利康的這款I(lǐng)L-23抑制劑Brazikumab十幾年前就立項了。

Brazikumab最早是安進的項目，被阿斯利康引進，隨后又授權(quán)給艾爾建，2019年艾爾建被艾伯維以約630億美元的價格并購之后，監(jiān)管機構(gòu)要求兩家公司在合并前將brazikumab剝離，2020年Brazikumab才又回到阿斯利康手上。

值得一提的是，阿斯利康表示，Brazikumab的終止并非出于安全性問題，而是與開發(fā)進度和市場競爭格局有關(guān)。目前，Brazikumab優(yōu)先治療克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，均只進入Ⅱ期臨床試驗階段。

從兩大適應(yīng)癥來看，阿斯利康進度的確落下許多，首先，克羅恩病適應(yīng)癥有已經(jīng)上市的重磅產(chǎn)品：強生的Tremfya和艾伯維的Skyrizi搶占市場；其次，潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)癥有艾伯維的Skyrizi即將上市提前卡位，阿斯利康的確沒有了競爭優(yōu)勢。

回想起來，Brazikuma從立項至今也有十幾年，投入的精力遠高于剛上市的替瑞奇珠單抗，而如今Brazikumab在IL-23賽道隕落，多半是因為Brazikumab在幾任主人之間來回奔波，消耗了一部分本該投入到研發(fā)的時間，導(dǎo)致研發(fā)進展緩慢，錯失了很多市場先機，此時的阿斯利康面對龍爭虎斗的IL-23賽道，已經(jīng)力不從心，因此知難而退也是情有可原。

IL-23靶點的不同適應(yīng)癥

IL-23是一種參與炎癥過程的細胞因子，由p19和p40兩條鏈組成，IL-23受體包括IL-12受體β1和IL-23受體2個亞基，IL-23主要通過與其受體相互作用，激活下游信號通路發(fā)揮生物學(xué)功能。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-23主要作用于Th17細胞，在Th17細胞的增殖與穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用，并能促進Th17細胞產(chǎn)生IL-17A、IL-17F及IL-22等炎性細胞因子，對于對于Th17細胞的調(diào)節(jié)作用，轉(zhuǎn)導(dǎo)中斷會導(dǎo)致多種免疫介導(dǎo)的疾病拮抗，如自身免疫性腦脊髓炎、膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎和T細胞介導(dǎo)的結(jié)腸炎，銀屑病等。

IL-23和IL-12受體示意圖，圖片來源：PSO銀領(lǐng)者

IL-23在銀屑病中的作用機制

皮膚屏障是宿主與環(huán)境之間的第二大連接方式，IL-23信號在維持皮膚屏障穩(wěn)態(tài)中也起著關(guān)鍵作用。在各種皮膚病中IL-23的表達量均有所上調(diào)，尤其是在銀屑病中。目前IL-23血清水平已被證實與疾病持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)，皮膚中的IL-23來源于角質(zhì)形成細胞、表皮朗格漢斯細胞、真皮樹突狀細胞和巨噬細胞，這些細胞可以對微生物和內(nèi)源性炎癥刺激做出反應(yīng)，銀屑病皮膚微生物群失調(diào)主要是由于先天性免疫機制的慢性刺激和IL-23表達量增加。

IL-23在腸黏膜中的作用機制

腸道生態(tài)失調(diào)與樹突狀細胞的慢性激活相關(guān)，樹突狀細胞產(chǎn)生大量IL-23并激活駐留和浸潤性免疫細胞，包括ILC3、γδ T和NKT細胞，這些細胞產(chǎn)生的IL-17和IL-22可以保護腸道屏障的完整性，但卻被大量促炎因子TNF0-α、IL-1和IL-6所抵消。IL-23途徑通過促進病理性Th17反應(yīng)在炎癥性腸病發(fā)病機理中起關(guān)鍵作用。靶向IL-23可有效治療炎癥性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

IL-23在關(guān)節(jié)中的作用機制

脊柱關(guān)節(jié)炎其發(fā)病機制與異常的IL-23/IL-17軸相關(guān)。IL-23通過不同的細胞誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生，同時通過上調(diào)炎性細胞因子（IL-6與TNF-α）的產(chǎn)生引起炎癥，從而誘發(fā)附著點與關(guān)節(jié)的炎癥。因此IL-23/IL-17軸在脊柱關(guān)節(jié)炎（包含強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性脊柱炎、炎癥性腸病相關(guān)脊柱炎及未分類脊柱炎發(fā)病機制中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

IL-23靶點相對上游，對于銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的控制更為長效、持久，這是靶點的絕對優(yōu)勢，其次IL-23靶點對潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、銀屑病關(guān)節(jié)炎等也有效。

銀屑病為王的IL-23賽道

IL-23抑制劑憑借出色的療效已經(jīng)成為自免領(lǐng)域的一個熱門賽道。目前，全球已有5款I(lǐng)L-23抑制劑獲批上市，分別為默沙東/康哲藥業(yè)的Tildrakizumab（替瑞奇珠單抗）、艾伯維/勃林格殷格翰的Skyrizi（瑞莎珠單抗）、強生的Tremfya（古塞奇尤單抗 ）和強生的Stelara(烏司奴單抗）、禮來的Mirikizumab。 

全球已上市IL-23抑制劑，圖片來源：公開資料整理

2017年全球首款I(lǐng)L-23抑制劑強生的古賽奇尤單抗（Tremfya）上市就是以銀屑病適應(yīng)癥切入IL-23賽道。

自上市Tremfya在銀屑病領(lǐng)域一路所向披靡，已在全球多個國家和地區(qū)獲批上市，用于中度至重度斑塊型銀屑病成人患者的治療，成為強生的營收主力，2020-2022銷售額分別為：13.5億美元、21.27億美元、26.68億美元。為了搶占更多市場份額，基于IL-23靶點在腸炎及關(guān)節(jié)炎中的作用機制，強生努力拓展Tremfya的其他適應(yīng)癥，目前除給其帶來無限榮光的銀屑病適應(yīng)癥，Tremfya的克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、化膿性汗腺炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等適應(yīng)癥也相繼獲批上市。

強生的另一款I(lǐng)L-23抑制劑烏司奴單抗，2022年銷售額高達到97.23億美元，這樣的一款逼近百億美元的“重磅炸彈”，最早在FDA首次獲批用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病，此后，又獲批用于治療成人活動性銀屑病性關(guān)節(jié)炎、成人中重度活動性克羅恩病、成人中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎等，也是強生的另一款以“銀屑病”高調(diào)登場，再逐步拓展適應(yīng)癥雄霸賽道的IL-23抑制劑。

再看IL-23抑制劑賽道的另一匹黑馬，艾伯維的Skyrizi瑞莎珠單抗，如今表現(xiàn)更是如日中天，2022年全球銷售額50.56億美元，上市短短5年，銷售額已突破50億美元大關(guān)。瑞莎珠單抗最初在日本獲批斑塊型、泛發(fā)性膿皰型、紅皮病型銀屑病，目前在美國和歐盟已獲批3個適應(yīng)癥：用于治療中度至重度斑塊型銀屑病成人患者；用于治療活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者；用于治療中度至重度活動性克羅恩病成人患者。

顯而易見，現(xiàn)有的已上市且能在IL-23賽道站穩(wěn)腳跟的IL-23抑制劑，基本都是以銀屑病適應(yīng)癥切入賽道，在小有成就之時再拓展其他適應(yīng)癥，銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等成了第二備選項，不得不說，強生和艾伯維在IL-23賽道的思路是清晰且堅定的，一步一步，步步為“贏”。，相比之下，阿斯利康對于Brazikumab的適應(yīng)癥的定位及研發(fā)的布局不夠清晰，這或許也是其遺憾退場的原因之一。

值得一提的是，國內(nèi)市場只有強生的古塞奇尤單抗、烏司奴單抗、替瑞奇珠單抗3款I(lǐng)L-23抑制劑。在國內(nèi)IL-23賽道，相對于其他適應(yīng)癥領(lǐng)域，銀屑病目前是最巨潛力的市場。

手握兩款上市產(chǎn)品的強生占據(jù)高位，一家獨大，要撼動被強生統(tǒng)治已久的IL-23抑制劑市場，對于剛上市的替瑞奇珠單抗（適應(yīng)癥銀屑病）確實是一項挑戰(zhàn)，未來如何拓展替瑞奇珠單抗的其他適應(yīng)癥，提高競爭力，也需要康哲藥業(yè)深入謀劃。

總之，在IL-23賽道，卷的不只是拼上市脫穎而出，卷的還是適應(yīng)癥的拓展以爭取占據(jù)更多市場“點位”。

結(jié)   語

每一款創(chuàng)新藥的誕生往往非一朝一夕之功，期間也充滿了風(fēng)險和機遇，賽道法則：各顯神通、適者生存。面對風(fēng)云變幻的市場和競爭環(huán)境，沒有清晰的規(guī)劃和堅定的毅力，難免在角逐中啞火，致敬每一款脫穎而出的創(chuàng)新藥。

參考資料：

1.《跨界致?。篒L-23在皮膚、腸道及關(guān)節(jié)炎癥中的作用》PSO銀領(lǐng)者，2021.07.14

2.《中國藥企的首個IL-23剛上市，阿斯利康就離開了這條賽道...》藥時代，2023年6月2日