一部ImmunoGen的發(fā)展史，幾乎半部ADC行業(yè)前進(jìn)史。ImmunoGen是真正的技術(shù)先驅(qū)，掌握核心技術(shù)專利，是安進(jìn)、拜耳、羅氏、禮來、諾華、賽諾菲、武田們ADC產(chǎn)品背后的技術(shù)支持者，是美國和中國最出色的ADC公司創(chuàng)始人或者核心技術(shù)人才的出處，而他自己卻坐了數(shù)十年的“冷板凳”，至今僅有1款商業(yè)化產(chǎn)品。當(dāng)聚光燈來到，這位ADC“英雄”，卻浸潤在一道悲情而柔和的光里。
這樣光輝的一幕，ADC技術(shù)先驅(qū)卻足足等了42年。2023年ASCO，Immunogen的FRαADC（Elahere）關(guān)鍵III期臨床成功實(shí)現(xiàn)“本壘打”，一雪此前III期臨床失敗之恥，并在DS-8201陰影籠罩之外，開辟了又一場“第一名游戲”。5月3日，該公司宣布Elahere在Ⅲ期臨床MIRASOL試驗(yàn)中獲積極關(guān)鍵數(shù)據(jù)，由此全球首個(gè)延長鉑耐藥卵巢癌患者OS新藥或?qū)⒊霈F(xiàn)，另計(jì)劃于今年下半年在美提交補(bǔ)充生物制品許可申請。受該消息影響，ImmunoGen股價(jià)當(dāng)天大漲136%，而自5月3日到6月13日以來，ImmunoGen 42天的股價(jià)暴漲約242.5%。在諸多Biotech股價(jià)因臨床表現(xiàn)不佳而暴跌的當(dāng)下，ImmunoGen反向而馳贏得的漲勢實(shí)屬難得。甚至連Immunogen自己都沒想到，在美股上市多年，股價(jià)表現(xiàn)平平，連去年底Elahere獲加速批準(zhǔn)時(shí)都無太大波瀾，如今市場給予的反應(yīng)卻是如此熱烈。而繼Seagen被MNC瘋搶之后，ImmunoGen這家ADC技術(shù)巨頭也終成為了備受關(guān)注的潛在并購標(biāo)的。然而這樣光輝的一幕，ImmunoGen卻等待多年。如果沒有ADC的時(shí)運(yùn)，沒有在歷經(jīng)兩位數(shù)項(xiàng)目失敗后繼續(xù)拓荒ADC領(lǐng)域，更沒有在臨床III期折戟時(shí)堅(jiān)持在FRα靶點(diǎn)上擲骰子，這位ADC老將可能還在“刮骨”、裁員與瀕臨破產(chǎn)的苦海中堪堪自渡，還僅是隱匿在全球首款上市HER2 ADC背后的研發(fā)者之一，也僅是將一堆ADC技術(shù)授權(quán)給安進(jìn)、拜耳、羅氏、禮來、諾華、賽諾菲、武田、華東醫(yī)藥等國內(nèi)外藥企的“無名”大佬。時(shí)過于期，否終則泰，終于站在聚光燈下的這位ADC“英雄”，卻浸潤在一道悲情而柔和的光里。今時(shí)不同往日，走過ADC拓荒期、探索期的ImmunoGen，能否憑借多年的技術(shù)積累和首款自研商業(yè)化產(chǎn)品，在行業(yè)風(fēng)口期高居群山之巔？又能否給中國的ADC研發(fā)者們帶來什么啟示？一家ADC技術(shù)先驅(qū)的“悲情式”輝煌
ADC行業(yè)需要技術(shù)沉淀。雖然研發(fā)大軍們?nèi)缃窈坪剖幨?，但追隨者都明白，抗體、linker、payload，ADC藥物這三大關(guān)鍵要素的精準(zhǔn)搭配與創(chuàng)新，是制勝關(guān)鍵，但其技術(shù)突破的難度并非幾日、幾年之功可以克服。國內(nèi)ADC第一梯隊(duì)基本都布局了7款以上在研ADC產(chǎn)品，數(shù)量直追全球技術(shù)先驅(qū)們，但能見面貌的ADC大多仍聚焦于應(yīng)用層面的改良創(chuàng)新上，在靶點(diǎn)同質(zhì)化的同時(shí)，暫時(shí)鮮少有取得重大突破的企業(yè)。突破源自積累，但這需要時(shí)間。直至今天，全球已上市的ADC產(chǎn)品數(shù)量總體仍不算多，像DS-8201這樣能在T-DM1的“影子”中活出精彩自我的產(chǎn)品，似乎還沒有誕生。而縱覽已獲批ADC的原研藥企，表面上多為輝瑞、羅氏、阿斯利康等MNC，但深探其技術(shù)和產(chǎn)品底色，會(huì)發(fā)現(xiàn)MNC贏家?guī)缀醵际恰罢摺保诵募夹g(shù)實(shí)際源自Seagen、ImmunoGen等寥寥幾家探索了數(shù)十年的Biotech。很早之前，為了解決ADC療效不充分的問題，ADC開始升級，選擇毒性更強(qiáng)的二代Payload，主要是海兔毒素類、美登素類、軟海綿素類等微管蛋白抑制劑。細(xì)胞毒素藥物作為ADC的重要部分，被行業(yè)認(rèn)為是相較于抗體和linker部分最有希望突破的，而這部分被ADC技術(shù)先驅(qū)們牢牢掌握，后來者多需要得到授權(quán)。其中，奧瑞斯他汀衍生物、美登木素生物堿這兩大細(xì)胞毒藥物，具備在成為ADC藥物后保持較好水溶性、穩(wěn)定性等優(yōu)勢，占到了所有ADC藥物研發(fā)的60%以上。而美登木素生物堿衍生物是ADC藥物中第二大類研發(fā)最多的藥物，技術(shù)擁有者便為ImmunoGen，憑借美登素類 ADC 相關(guān)技術(shù)的開發(fā)及數(shù)量在業(yè)內(nèi)數(shù)一數(shù)二的專利布局，以及較成熟的linker-payload平臺(tái)，ImmunoGen與多家MNC達(dá)成了合作。作為一家Biotech，多年來能將技術(shù)輸出，受到多家跨國大藥企的青睞，并憑此獲得一定收入，與羅氏合作的ADC如今營收在ADC領(lǐng)域也居于前列，這樣的成績實(shí)際已經(jīng)不俗。但作為一大高技術(shù)壁壘、高熱度行業(yè)中的先驅(qū)，它又怎甘于依靠授權(quán)費(fèi)獲得碎銀幾兩、只夠溫飽？從近十年來看，ImmunoGen面臨項(xiàng)目研發(fā)失敗并非一次兩次，裁員、重組也并非一次兩次，現(xiàn)金儲(chǔ)備數(shù)度墮入寒冬。直到Elahere的上市，它才有了40多年來的第一款商業(yè)化產(chǎn)品。當(dāng)然，從現(xiàn)在資本市場和行業(yè)給予的反饋來看，ImmunoGen的首款上市產(chǎn)品頗受關(guān)注與期待。無論是亮眼的臨床數(shù)據(jù)，攻克FRα這個(gè)靶點(diǎn)，還是在治療卵巢癌上的突破，這款治療鉑耐藥卵巢癌的FIC ADC藥物都值得被高度肯定。基于此次藥物大放異彩，盡管ImmunoGen在研項(xiàng)目僅有6款，但眾者還是翹首以盼。不過，剩下的在研管線，進(jìn)度最快的pivekimab，也還僅在II期臨床試驗(yàn)階段。低谷
“先驅(qū)”差點(diǎn)變“先烈”，曾靠貸款續(xù)命
做創(chuàng)新藥研發(fā)，面臨的最大挑戰(zhàn)是未知。作為ADC領(lǐng)域的先驅(qū)，ImmunoGen走到今天，其四十多年來的路途實(shí)在有些坎坷。ImmunoGen的的成長路徑是ADC行業(yè)的縮影，這個(gè)行業(yè)原本發(fā)展不易。1967年，ADC的概念首次提出，但直到2000年，全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg才真正問世，卻又因副作用大而退市（2017年重新獲批）。而全球第二款A(yù)DC藥物維布妥昔單抗于2011年才上市。而基于種種原因，ImmunoGen一面自己研發(fā)的進(jìn)度緩慢，且不甚樂觀，另一面屢陷入資金危機(jī)。就近來看，2019年，ImmunoGen因Elahere在鉑類耐藥卵巢癌中的失敗以及FDA不愿批準(zhǔn)該資產(chǎn)而受到影響。這都迫使ImmunoGen無奈重新考慮自身的支出計(jì)劃，需在年底前將其現(xiàn)金儲(chǔ)備降至1.4億美元。為了爭取存活時(shí)間，ImmunoGen也選擇了最常見的方法——裁員。這次事件后，ImmunoGen計(jì)劃裁掉約220名員工，而截至2018年底，ImmunoGen有296名全職員工。也就是說，發(fā)展了近40年，ImmunoGen的員工還不到300名。如今，ImmunoGen的規(guī)模也并不算大，一組數(shù)據(jù)顯示，由于生產(chǎn)業(yè)務(wù)委托給CMO公司，2022年年報(bào)中ImmunoGen披露公司員工不到300人，其中研發(fā)團(tuán)隊(duì)155人。屋漏偏逢連夜雨。直到目前，ImmunoGen的現(xiàn)金也并不充裕。2022年底，公司現(xiàn)金和現(xiàn)金等價(jià)物為2.75億美元，去年?duì)I收1億美元，大部分還是授權(quán)所得，產(chǎn)品收入只有200多萬美元。研發(fā)費(fèi)用2億，銷售和管理費(fèi)用1億，虧損2億，可見其現(xiàn)金流吃緊。貴為ADC領(lǐng)域的元老級企業(yè)，但I(xiàn)mmunoGen還曾陷入幾乎破產(chǎn)的境地。早在今年4月6日，ImmunoGen與Pharmakon為公司提供一項(xiàng)1.75億美元的非稀釋性定期貸款。具體來看，該筆貸款將分兩次向ImmunoGen提供，第一筆為7500萬美元，在協(xié)議簽訂時(shí)就要支付，第二筆5000萬美元將在MIRASO驗(yàn)證性試驗(yàn)獲得積極頂線數(shù)據(jù)以及ELAHERE達(dá)到凈銷售目標(biāo)后，選擇是否使用。此外，這部分款項(xiàng)可增至1億美元。但所幸，作為ADC領(lǐng)域的先驅(qū)，ImmunoGen并沒有變成“先烈”，反而掙扎著向前，走到了ADC爆火的今天，此次ImmunoGen的翻身仗著實(shí)漂亮。要知道，美股對內(nèi)幕交易的“憎恨與不屑”，市場對于biotech公司們的要求非黑即白，研發(fā)成功市值可能翻倍，股價(jià)一路高漲，但倘若失敗，可能就是腰斬。ImmunoGen于1989后登陸納斯達(dá)克交易市場后，股價(jià)也起起伏伏歷經(jīng)多個(gè)周期，股價(jià)曾高達(dá)45.5美元/股。盡管去年其治療卵巢癌的FIC葉酸受體抗體偶聯(lián)藥物去年底獲批上市，也沒能在二級市場激起什么水花。直到今年5月3日，ImmunoGen獲得關(guān)鍵數(shù)據(jù)，股價(jià)才當(dāng)天大漲超130%，截止2023年6月14日17時(shí)，公司市值約45.79億美元。這意味著，從5月3日到6月13日，ImmunoGen 42天股價(jià)大漲242.5%。ImmunoGen也給廣大藥企們上了一課，靡不有初，鮮克有終。總結(jié)梳理其過往，有輝煌、有落寞、有沉寂、有凄涼、有重新站起來的勇氣和能力，當(dāng)然，ImmunoGen也為外界輸送了一波又一波人才。人才是一家藥企的“生命之眼”，它決定了藥企未來的發(fā)展高度和廣度。由于ADC產(chǎn)品設(shè)計(jì)的需求獨(dú)特且研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，ADC產(chǎn)品研發(fā)人員需要具備藥物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、抗體工程、藥理藥代、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制和質(zhì)量管理、臨床醫(yī)學(xué)等能力。ImmunoGen作為行業(yè)的“老大哥”，為ADC領(lǐng)域著實(shí)培養(yǎng)了不少人才。從研發(fā)企業(yè)技術(shù)源頭看，ImmunoGen、Seagen和羅氏的基因泰克是ADC領(lǐng)域的三大巨頭，值得注意的是，雖然Seagen和基因泰克是后來者居上，但兩家公司的一些管理人員均有曾就職于ImmunoGen的經(jīng)歷，譬如Seagen技術(shù)創(chuàng)始人以及基因泰克目前ADC部門主管。這頗有想要在ADC領(lǐng)域取得成績，要先在ImmunoGen拜拜“碼頭”的意思。由于DS-8201的問世刷新了HER2 ADC在乳腺癌領(lǐng)域的“天花板”，在成功挑戰(zhàn)二線治療標(biāo)準(zhǔn)T-DM1后，市場見識(shí)到了DS-8201的驚艷，著實(shí)讓ADC領(lǐng)域再次備受矚目，不僅MNC，還有Biotech們都紛紛重金押注，中國的ADC藥企也表現(xiàn)亮眼。過去十來年，大量海歸科學(xué)家回國，為ADC研發(fā)培養(yǎng)了不少后備軍。ImmunoGen和中國緣分也頗深，一如國內(nèi)ADC領(lǐng)域的明星企業(yè)多禧生物，其中的三名創(chuàng)始人都曾在ImmunoGen工作過。2001年，多禧生物趙永新加入ImmunoGen，作為藥物化學(xué)和生物化學(xué)板塊的核心成員參與了幾十個(gè)ADC項(xiàng)目的開發(fā)工作。此外，趙永新還參與TDM-1的全過程開發(fā)，在改善廣譜靶點(diǎn)ADC藥物IMGN853的治療窗口的設(shè)計(jì)上業(yè)余重要貢獻(xiàn)。2013年，在ImmunoGen工作了12年后，趙永新決定辭職回國創(chuàng)業(yè)，一同回國的還有多禧生物副總裁周曉邁和謝洪生，他們都是趙永新在ImmunoGen多年奮斗的戰(zhàn)友。官網(wǎng)顯示，目前公司有不同階段的30款A(yù)DC藥物，還有多項(xiàng)PCT國際申請，專利申請數(shù)目超500項(xiàng)，其中僅在美國獲得授權(quán)的專利就達(dá)23項(xiàng)，并與強(qiáng)生、君實(shí)生物、藥明生物等多家藥企合作。說到ADC，截至2023年3月，全球ADC藥物獲批數(shù)量已增至16款，其中2019年至今的3年多時(shí)間里新增了9款。目前，全球共計(jì)約有650余款活躍狀態(tài)的傳統(tǒng)ADC藥物，其中近200余款產(chǎn)品處于不同的臨床研究階段。業(yè)界都在猜測，“ADC會(huì)成為下一個(gè)PD-1嗎？”但不得不面對的現(xiàn)實(shí)是，由于已上市和在研靶點(diǎn)的高度同質(zhì)化，ADC賽道的內(nèi)卷已不可避免。Immunogen面臨的壓力可想而知，但它要做的就是破釜沉舟，殺出一條血路。成立四十余載，它的成就本不該處于現(xiàn)在這種掙扎的境地。繩鋸木斷,水滴石穿，Immunogen總是給外界一種“努力上岸”的凄涼感。
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者祉延 潤嶼
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