重要產(chǎn)品被“卷”出賽道，嘉和生物該何去何從？

在PD-1這個千軍萬馬擠獨木橋的賽道上，競爭異常慘烈，說到底也只有少數(shù)Biotech能獲得跨越商業(yè)化門檻的機會。

道理Biotech們都懂，但多數(shù)Biotech依舊抱著“做出新藥就能出人頭地”的美好愿景，在賽道低端摸爬滾打，人力物力投進去了，卷不動了也只能硬著頭皮一卷到底，導(dǎo)致陷入了進退兩難的尷尬境地，但只要沒有完全趴下，就還能再戰(zhàn)斗。

杰諾單抗被CDE拒之門外

近日，港股上市公司嘉和生物發(fā)布公告，正式宣布杰諾單抗(GB226)用于治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的新藥上市申請未獲批準。該公告源起于6月9日，國家藥監(jiān)局顯示，杰諾單抗注射液出現(xiàn)在《2023年06月09日藥品通知件待領(lǐng)取信息發(fā)布》名單中。

圖源：藥監(jiān)局官網(wǎng)

杰諾單抗是一種靶向免疫細胞PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，其可通過選擇性阻斷雙重配體（PD-L1和PD-L2），恢復(fù)免疫系統(tǒng)識別和殺死癌細胞的能力，擬開發(fā)用于治療多種晚期實體瘤，是嘉和生物的重要在研產(chǎn)品，也是其唯一進入NDA階段的產(chǎn)品。

嘉和生物對杰諾單抗一度被寄予厚望。我們知道，信達生物是國內(nèi)業(yè)界商業(yè)化能力數(shù)一數(shù)二的企業(yè)，嘉和生物在加碼研發(fā)杰諾單抗的同時，還同步為杰諾單抗的后期商業(yè)化提前鋪路。根據(jù)公開信息，嘉和生物曾與信達生物簽署的戰(zhàn)略合作協(xié)議，信達生物將負責(zé)杰諾單抗在中國大陸地區(qū)（不包括香港、澳門和臺灣）的商業(yè)化運營，并向嘉和生物支付一定比例的銷售提成。隨著杰諾單抗被CDE拒之門外，嘉和生物曾與信達生物的該項戰(zhàn)略協(xié)議也就此遺憾擱淺。

嘉和生物早于2020年遞交杰諾單抗的上市申請，7月22日獲得NMPA的受理，并于7月28日被納入優(yōu)先審評名單。2020年10月，嘉和生物在拿到B輪融資后不久便順利登陸港交所，成為未有收益卻成功闖關(guān)港交所新股中的“凍資王”，杰諾單抗功不可沒。

然而自2020年就遞交了上市申請，期間杰諾單抗一直沒有審批進展。如今經(jīng)歷三年的漫長等待，想象中的驚喜并沒有出現(xiàn)。與之相反，杰諾單抗被CDE拒批，成為國內(nèi)擁擠的PD-1賽道上首個被“擠”出局的在研新藥，一時激起千層浪，不僅嘉和生物一下子走在了風(fēng)口浪尖上，而且整個PD-1在研賽道的Biotech們一時間“人人自?！薄?/p>

杰諾單抗有機會嗎？

近幾年，PD-1備受追捧，國內(nèi)叫得上名的大企業(yè)的自家管線中基本都有一款甚至多款在研PD-1新藥。隨著市場競爭者不斷入局，賽道越發(fā)擁擠，PD-1藥物獲批適應(yīng)癥同質(zhì)化現(xiàn)象嚴重，價格戰(zhàn)日益激烈。

在群雄逐鹿的PD-1藥物市場中，可謂“得適應(yīng)癥者得天下”。誠如K藥，自獲批以來銷量一路持續(xù)上漲，在激烈的競爭中，依舊穩(wěn)如泰山，就是因為獲批適應(yīng)癥覆蓋20多個癌種，超30項適應(yīng)癥，抵抗競爭風(fēng)險能力極高。

嘉和生物對杰諾單抗首發(fā)適應(yīng)癥（PTCL）的選擇也是經(jīng)過深謀遠慮的。目前，PD-1獲批適應(yīng)癥覆蓋諸多癌種，針對肺癌、胃癌、肝癌、食管癌的靶點研究競爭最為激烈，每個適應(yīng)癥均有超過10個新藥在研。此外，淋巴瘤等5個腫瘤競爭激勵程度中等，每個腫瘤有超過4家藥企在研。正因如此嘉和生物才選擇當(dāng)前競爭者較少PTCL領(lǐng)域，希望從療效或適應(yīng)癥的差異化來謀得一席之地。

我們知道，PTCL是一種罕見而惡性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型，占所有NHL的10%~15%，在中國約有3萬例患者。PTCL患者預(yù)后差，在全球范圍內(nèi)都存在極大的未滿足臨床需求，且尚未有PD-1單抗被批準用于該疾病的治療。杰諾單抗是全球首個申請上市的適應(yīng)癥為PTCL的PD-1單抗。

據(jù)悉，杰諾單抗申報上市主要基于Gxplore-002試驗的數(shù)據(jù)，這是一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂II期臨床試驗（從32個研究中心招募了102位患者），獨立影像評估委員會評估該藥的客觀緩解率（ORR）為36.3%，PTCL主要亞型均能獲益，其中ALK陰性間變大細胞淋巴瘤ORR可達58.3%；此外，既往接受西達本胺治療失敗的受試者仍有33.3%獲得緩解。

從該項臨床結(jié)果可知，杰諾單抗治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者確實有顯著的療效。如果獲批順利，杰諾單抗將在全球PTCL疾病領(lǐng)域?qū)懮陷x煌的一筆。

然而，杰諾單抗未能如愿也是事出有因。6月12日上午，嘉和生物方面對外表示，PTCL包括超過20種亞型，其中最常見的有NK/T細胞亞型、非特指型（NOS）、漸變大T細胞亞型等。各亞型發(fā)病機制非常復(fù)雜，部分亞型發(fā)病機制尚不明確。且目前全球沒有PD-1產(chǎn)品被批準用于PTCL的治療，所以CDE對于相關(guān)適應(yīng)證產(chǎn)品的審評就更為謹慎。

換句話說，杰諾單抗想要通過PTCL這個適應(yīng)癥切入市場，難度可想而知。不過這并不代表其完全沒有機會，在未來監(jiān)管層對于該疾病領(lǐng)域的審評嚴格尺度有所改變的情況下或許還有轉(zhuǎn)機也未可知。

目前杰諾單抗除了對PTCL的臨床研究外，在治療宮頸癌、罕見肉瘤、原發(fā)性縱膈大B細胞淋巴瘤等多個適應(yīng)癥上都開展了臨床研究，一條路走不通，也只能再另辟蹊徑了。

嘉和生物的下一步如何走？

成立于2007年的嘉和生物，至今仍無產(chǎn)品商業(yè)化上市。杰諾單抗作為嘉和生物迫切打開市場的“第一戰(zhàn)”，卻“無疾而終”，對于當(dāng)下在二級市場一直遇冷的嘉和生物來說，確實有些雪上加霜。

嘉和生物擁有15個在研產(chǎn)品，其中12個已進入臨床階段。除了杰諾單抗外，嘉和生物還有兩個PD-1抗體在開發(fā)中：GB242（與信達生物制藥合作）和GB244（與恒瑞醫(yī)藥合作）。此外，嘉和生物還有多個創(chuàng)新型抗體產(chǎn)品在不同腫瘤領(lǐng)域展開臨床試驗，包括GB1275（CD11b抑制劑）、GB226（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）、GB1211（GPR120激動劑）、GB1310（CD73抗體）等。

圖源：嘉和生物官網(wǎng)

好在PD-1杰諾單抗早已不是嘉和生物的核心產(chǎn)品。根據(jù)嘉和生物年報，從2022年開始嘉和生物的核心產(chǎn)品就轉(zhuǎn)變?yōu)镚B491（CDK4/6）、GB261（CD3/CD20）和GB263T（EGFR/cMET/cMET）三個雙多抗產(chǎn)品，或許嘉和生物也能盡快從杰諾單抗的“失利”中走出。

未來，對于嘉和生物來說，路是更難走，還是困難中砥礪前行，目前尚無定論?？傊魏蜕镆氡M快改變現(xiàn)狀，首先應(yīng)繼續(xù)加碼研發(fā)，提高研發(fā)效率和質(zhì)量，其次重新審視候選管線中在研產(chǎn)品，尋找和開發(fā)產(chǎn)品的差異化優(yōu)勢，從而尋求突破。

結(jié)  語

在風(fēng)云變幻的市場下，每一款創(chuàng)新藥的誕生，對于藥企本身都是在過五關(guān)斬六將，有人成功上岸，從此風(fēng)生水起，那么就一定有人中途夭折，黯然神傷。

或許，對于嘉和生物而言，沒有藥物商業(yè)化，沒有穩(wěn)定的收入來源，是其目前最大的困難，但是如若能痛定思痛，正確規(guī)劃化下一步，或許待時機到來，也會柳暗花明。

參考資料：

◆ 《未獲批準的PD-1抗體，嘉和生物下一步該怎么走？》生物醫(yī)藥前沿，2023年6月12日

◆ 《2022國產(chǎn)PD(L)1市場概覽》醫(yī)藥速覽，2023年4月14日

◆ 《國內(nèi)首次！PD-1上市申請被拒絕》證券時報，2023年6月12日