6月26日，百奧泰公布其股票發(fā)行預(yù)案，計劃募集16.4億元資金，用于ADC等新藥研發(fā)、補充流動資金等。盡管在2021年，百奧泰宣布重磅HER2 ADC產(chǎn)品III期研發(fā)失敗，停掉了兩款A(yù)DC藥物，但仍選擇募資推進。
百奧泰現(xiàn)布局約有5款A(yù)DC，F(xiàn)RαADC藥物BAT8006正處于II期，在國內(nèi)算同賽道中進度較快的，另外Nectin-4 ADC產(chǎn)品BAT8007，Trop-2 ADC藥物BAT8008正處于臨床I期。2019年，其阿達木單抗注射液獲批上市，作為國產(chǎn)首個一時引發(fā)關(guān)注。不過，現(xiàn)如今百奧泰的研發(fā)重點以及行業(yè)對他的關(guān)注重心，似乎轉(zhuǎn)移至了ADC候選產(chǎn)品上。作為一家成立了20年的“初代”創(chuàng)新藥企，百奧泰一面還難見盈利曙光，但其正聚焦的創(chuàng)新方向卻是時下最火熱和前沿的，這與最初百奧泰選擇的方向貌似不太一樣。
不同于20年前，百奧泰現(xiàn)所處的環(huán)境已聚集了共4代的創(chuàng)新藥企。從初代到最新一代（以炎明生物、華輝安健為代表），中間隔著兩個“十年周期”。2010年是個關(guān)鍵節(jié)點，往后看，隨著資本密集入場、政策陸續(xù)出臺，十年內(nèi)實現(xiàn)了二代、三代創(chuàng)新藥企的大步躍遷。但在2010年前，產(chǎn)業(yè)中一切都還較為“混亂”，尤其是“準(zhǔn)20歲”創(chuàng)新藥企所處的年代，無異于綠林草莽。
那是段令眾者糾結(jié)的歲月，是走仿制藥的“大眾化”路線，還是乘孤舟摸索一個“準(zhǔn)”創(chuàng)新藥出來？2000年來的歸國小高峰雖開啟了一些科學(xué)家回國做新藥的序章，但貧瘠的研發(fā)土地上，創(chuàng)新藥概念尚不明晰，諸多“硬件”缺失，甚至連必要的制藥設(shè)備或都鮮有。怎么做創(chuàng)新？走Me-too還是選小眾？夢在一處，但各有險途。
20年時間，貝達、微芯、艾力斯、百奧泰等少數(shù)初代創(chuàng)新藥企，歷經(jīng)大浪淘沙，見證了生物醫(yī)藥政策、法律法規(guī)、資本市場等多方的發(fā)展或巨變。但同時，產(chǎn)業(yè)也在凝視這代藥企的游移與改變。同時代不同的選擇，似乎并未讓這些先行者真正“先行”，當(dāng)創(chuàng)新藥研發(fā)大風(fēng)從青萍之末拂至上空盤旋，同行者中多出百濟、信達、君實等一堆新貴，初代創(chuàng)新藥企有的卻陷入了長久的“停滯期”，有的從走在最前面到被趕超。選擇、堅持、變化、適應(yīng)、調(diào)整、轉(zhuǎn)向……20年發(fā)展，以4家為代表的初代創(chuàng)新藥企有很多成，也有很多未成，如今，他們又將什么視為新階段的終點？
“能做中國版的基因泰克就好了?！?/span>2001年中國加入WTO后迎來的那波歸國潮，開始勾勒初代藥企畫像，而這句話，是諸多海歸科學(xué)家的心聲。
基因泰克在美國引領(lǐng)了Biotech時代，在天使、VC、PE 等資本與生物技術(shù)的碰撞之下，在1990-2000年階段出生的Biotech不計其數(shù)。經(jīng)歷或感受了這一輪碰撞的中國科學(xué)家深受吸引，彼時國內(nèi)也逐漸有了生物藥的技術(shù)積累，但落后了歐美近乎一代。故回國創(chuàng)業(yè)的嫩芽破土而出。
2000-2005年，國內(nèi)逐漸有了微芯生物魯先平，貝達藥業(yè)丁列明、王印祥、張曉東，艾力斯郭建輝（與商業(yè)家杜錦豪一同建立），以及百奧泰李勝峰。此外，百濟神州王曉東、再鼎醫(yī)藥杜瑩等如今在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的多位風(fēng)云人物，也是在那波浪潮中回歸的人。
不過，貝達初成立時甚至在北京找不到一座加壓反應(yīng)釜，艾力斯所在的上海周浦醫(yī)學(xué)園區(qū)不久前還是一片農(nóng)田，此種環(huán)境之下做創(chuàng)新，無異于拓荒。更關(guān)鍵的，在國內(nèi)還沒有創(chuàng)新樣本的年代，到底該怎么拓荒？
微芯、貝達、百奧泰和艾力斯分別作出了四種選擇，這也是彼時諸多嘗試做創(chuàng)新的藥企奔赴的四條主線。
微芯選擇了一條“小眾原創(chuàng)”的道路。2000年，為了給技術(shù)企業(yè)打造融資渠道，深圳打算參照納斯達克建立創(chuàng)業(yè)板。資本這一好消息促成了微芯第一階段的發(fā)展。2001年，祥峰投資、泰達科投、北京科技風(fēng)投聯(lián)合參與其共計600萬美元的A輪融資。2002年，微芯發(fā)現(xiàn)了兩款藥物，一個針對2型糖尿病領(lǐng)域，后成為了全球首個獲批于該適應(yīng)證的PPAR全激動劑（西格列他納），一個針對罕見病——西達本胺后來成為全球首個口服亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑。
貝達以做Me-too類靶向藥物為開始，力攻肺癌這一大適應(yīng)證。2001年，“格列衛(wèi)”的誕生開啟了靶向抗癌藥歷史，時為耶魯大學(xué)博士后的王印祥做了相關(guān)的課題。此前張曉東在美國成立了創(chuàng)新藥企倍而達，在2002年時發(fā)現(xiàn)了?？颂婺岬脑挤肿?，2003年，倍而達作為技術(shù)入股貝達。除了“人和”，做?？颂婺嵋舱晏鞎r地利。肺癌首個靶向藥物——EGFR-TKI產(chǎn)品吉非替尼也在2003年獲FDA批準(zhǔn)，EGFR突變這一成藥方向為肺癌患者開了一扇窗，尤其對亞洲人群受益更為明顯。故通過改造吉非替尼分子結(jié)構(gòu)，貝達走上了埃克替尼的研發(fā)路。
而百奧泰和艾力斯，另擇了兩條不一樣的路。
百奧泰由HuMab Solutions投資興辦，后者唯一股東為李勝峰。成立之初，上市不久的修美樂有著驚人的增長速度，而大分子生物藥在國內(nèi)還較為稀少，百奧泰首要將生物類似藥作為其突破方向。不過，直到10年之后，百奧泰才向國家CFDA遞交了阿達木單抗注射液(BAT1406)的臨床試驗申請。據(jù)其官網(wǎng)信息，2015年，其HER2 ADC藥物BAT8001遞交臨床申請，次年拿到批件，2020年上市之時創(chuàng)新藥項目已經(jīng)多于生物類似藥項目。期間，由于前期投入較大，李勝峰在2009年末決定引入可持續(xù)提供資金支持的易賢忠等人，“0元轉(zhuǎn)讓百奧泰60%股權(quán)”的故事頗為知名。
選擇“兩條腿走路”的是艾力斯。既與一家法國藥企合作開發(fā)一款仿制藥，同步也在郭建輝發(fā)現(xiàn)阿利沙坦酯的分子結(jié)構(gòu)并申請專利的基礎(chǔ)上，自研高血壓領(lǐng)域的1.1類新藥。2012年，阿利沙坦酯上市，但郭建輝卻因病去世，艾力斯處在十字路口。考慮到該產(chǎn)品的競爭形勢和銷售團隊規(guī)模，杜錦豪將該產(chǎn)品進行了技術(shù)轉(zhuǎn)讓，正式“換道”，專注腫瘤創(chuàng)新藥，將策略調(diào)整為深耕肺癌領(lǐng)域，并以“核心產(chǎn)品、內(nèi)部研發(fā)和合作引進”為三駕馬車。其三代肺癌新藥伏美替尼，2016年獲批臨床。2021年，伏美替尼二線獲批，2022年一線獲批。
四家藥企為代表的四條路徑，勾畫了初代創(chuàng)新藥企的輪廓。在他們出生的前后，實際還有很多企業(yè)嘗試創(chuàng)新，但有的已消失于時代洪流，有的岌岌無名，能留下來且知名的并不多。但是無初代，也就沒有后面的故事。設(shè)計合成、藥理、臨床……生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)的艱難，遠非一些行業(yè)能及。推動著他們步入下一代的，有政策、資本的發(fā)展與成熟，有國內(nèi)外技術(shù)的快速迭代與進步。但也正是20年來生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)生了巨大變遷，讓今時的初代不得不重新審視未來。
第一個十年，初代創(chuàng)新藥企遇到了諸多難題，較為典型的，如2008年金融危機時貝達遭遇了?？颂婺酙II期頭對頭的資金缺口，微芯曾在資本缺乏退出機制下無法順利融第二輪資，無奈砍工資，找資助，甚至將西達本胺在美國、日本、歐盟等國家或地區(qū)的專利權(quán)和商業(yè)化權(quán)利許可給他人。
不過，這十年里，外部環(huán)境迅速變化，國內(nèi)創(chuàng)投逐步繁榮，2010年，大批投資人進入，又一波歸國潮涌現(xiàn)，以百濟、信達為代表的二代創(chuàng)新藥企開始有了形狀。2015年，畢井泉開啟大刀闊斧的改革，2018年證券市場進行創(chuàng)新試點改革，在政策、資本齊齊助推下，創(chuàng)新藥進入前所未有的繁榮。但這也意味著，初代的同臺競技者越來越多，同時生物制藥技術(shù)更是大步跳躍，很多藥也迅速迭代。
在此變化中，初代藥企必須快速進行調(diào)整，但沿襲原有的路徑，調(diào)整，豈非那么容易。
以創(chuàng)新成果較早兌現(xiàn)的貝達為例。2016年，?？颂婺岢蔀閲鴥?nèi)市占率最高的肺癌靶向藥物，也推動貝達成為了一家上市公司。但在歷經(jīng)了幾年輝煌之后，埃克替尼進入首批國家藥價談判目錄，吉非替尼和厄洛替尼專利保護到期，多款仿制藥紛紛上市。此外，二代、三代EGFR抑制劑逐漸誕生，吞食同一市場份額。根據(jù)浙商證券統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，約從2017年開始，二代、三代開始慢慢占據(jù)主導(dǎo)位置，同年奧希替尼正式登陸中國，一代EGFR份額逐漸下滑至30%還不到的水平。而貝達選擇“引入”方式布局第三代EGFR的時間，要晚于奧希替尼。不久前，貝達第三代EGFR-TKI產(chǎn)品貝福替尼終獲批上市，但晚上市能否抵御已有產(chǎn)品的競爭？此問題并不好回答。
此外，貝達首款與第二款產(chǎn)品恩沙替尼上市之間，隔了漫長的9年，期間似乎還先后終止或暫停過多款產(chǎn)品的研發(fā)，原因包括療效不達預(yù)期及不具競爭優(yōu)勢等。至今，貝達共5款藥物獲批，包含了生物類似藥，但今年其兩款新藥的獲批并未引起市場興奮。另外近4年，貝達營收增速放緩，近兩年歸母凈利潤皆在下降。此外，面對外界對其研發(fā)費用連年增長，上市新藥數(shù)量和潛力候選藥物上均未顯現(xiàn)較顯著的差異化優(yōu)勢等質(zhì)疑，貝達還亟需較長一段時間去解釋和尋找更好的發(fā)展路徑。
研發(fā)和上市進度較為緩慢，面臨激烈競爭，也是微芯和艾力斯現(xiàn)在面臨的問題。
西達本胺從獲批臨床到上市花了8年時間，但其抗2型糖尿病藥物西格列他鈉比西達本胺還要早一點，其上市時間卻是在2021年。2022年，微芯生物營收為5.3億元，西格列他鈉營收僅為1582萬元，主要仍依賴西達本胺。不得不提，盡管西格列他鈉是難得的1類降糖新藥，但在2型糖尿病領(lǐng)域，國內(nèi)已上市的糖尿病治療藥物有多個類別，又包含眾多已上市的降糖類產(chǎn)品，其中DPP-4、SGLT-2和GLP-1占比幾乎占據(jù)了糖尿病藥物市場的前幾大市場份額。
艾力斯從2012年戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型之后，其核心產(chǎn)品目前只有伏美替尼，其余在研項目多“斷層式”地處在了臨床前研究階段。此外，值得注意的是，三代EGFR-TKI競爭已到了白熱化階段，日趨激烈，多款多代EGFR產(chǎn)品被納入醫(yī)保目錄。不過，較好的一面是，伏美替尼實現(xiàn)了快速放量，2022年，艾力斯終于扭虧為盈，實現(xiàn)摘“U”。
而百奧泰2022年營收同比下滑45.6%，凈利潤虧損4.8億元，同比下滑686.31%，且近年來多處于虧損狀態(tài)。2018年，百奧泰以5.42億元的研發(fā)投入居于國內(nèi)藥企較為靠前的位置，但之后幾年排名逐漸下滑。不過，緊抓ADC崛起的勢頭，有ADC研發(fā)技術(shù)平臺的百奧泰在歷經(jīng)研發(fā)波折后，仍舊選擇募集資金來做ADC等產(chǎn)品。但在推動ADC研發(fā)過程中，百奧泰經(jīng)歷了“血”的教訓(xùn)。2021年，百奧泰宣布其重磅Her2 ADC藥物BAT8001 III期臨床試驗失敗，累計投入的2.26億元就此打了水漂。不久后又宣布終止其Trop2 ADC藥物BAT8003的臨床開發(fā)。
另外，還有其PD-1研發(fā)一直處于追趕者姿態(tài)，其“BAT1306”的PD-1項目，也已經(jīng)終止，再為其添加一抹遺憾色彩。
出生在同一時期的初代Biotech，在成長的十字路口中每一次的向左走或向右走，20年過去，在一次次不同的選擇中，已經(jīng)奔向了不同的遠方。
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者潤嶼
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