一個掛著尿袋的中老年形象，足以讓人瞬間破防，誰都不想這樣度過余生。
然而IgA腎病在東亞血統(tǒng)的人群中發(fā)病率最高，高達20%-40%的患者在診斷后10-20年內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭，需要透析或換腎（據(jù)東吳證券）。
國內(nèi)還沒有專門針對IgA腎病患者的創(chuàng)新藥物。
IgA腎病發(fā)病年齡很輕，是青年人的噩夢，存在巨大的未滿足臨床需求，所以，最近諾華以35億美元收購Chinook，看中的正是兩項同類最佳IgA腎病管線BION-1301、Atrasentan。
其實，早在諾華的預(yù)判之前，信瑞諾醫(yī)藥2021年已識別到IgA腎病市場的潛在機會，引進BION-1301、Atrasentan在大中華區(qū)及新加坡的權(quán)益，并加速推進臨床開發(fā)與商業(yè)化。
BION-1301擁有地表最強降低蛋白尿療效（非頭對頭）。
先前IgA腎病創(chuàng)新療法達到的最高水平是，使患者中位蛋白尿減少64.4%，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，這種減少幅度預(yù)計可將患者預(yù)期腎透析需求延遲41.6年。而BION-1301可快速、持續(xù)地降低蛋白尿，100周降幅達72%，Atrasentan也能持續(xù)、有臨床意義地降低蛋白尿，24周降幅達54.7%。
01
患者基數(shù)大且多為35歲以下
IgA腎?。↖gAN）是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，一般發(fā)病于35歲以下人群，通常表現(xiàn)為肉眼血尿或持續(xù)性鏡下血尿。
IgAN病人相較于其他慢病病人年輕，并且腎衰風(fēng)險極高，相較是有支付能力保障的高價值賽道，超過80%的確診患者年齡為18~44歲，表現(xiàn)出接受創(chuàng)新療法的強烈意愿。IgAN還可能影響青壯年生育能力，患者對安全有效的治療方法具備積極的支付意愿。
國內(nèi)IgAN發(fā)病率有多種數(shù)據(jù)來源。據(jù)東吳證券測算，中國IgAN患者人數(shù)約為67.2~293.5萬人；據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2020年，中國IgAN患者人數(shù)為220萬人，預(yù)計2025年達到230萬人；據(jù)Transmedia最新數(shù)據(jù)，中國2022年IgAN新確診人數(shù)10萬左右，IgAN總確診患者超過100萬人。
全球IgA腎病藥物市場真正的金礦在中國，確診病人數(shù)量約為美國6.2倍。
中國尚無專門用于治療IgA腎病的藥物獲批。支持性治療為一線首選方案，缺乏對癥療法；糖皮質(zhì)激素為二線治療普遍推薦方案，但長期服用會產(chǎn)生眾多副作用，且產(chǎn)生耐藥情況，停藥后有疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。大量青壯年患者不得不走向悲劇的宿命。
全球首個IgA腎病靶向藥物Nefecon，為布地奈德改良型新藥，屬于高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，臨床III期給藥9個月蛋白尿降幅33.6%。
創(chuàng)新療法正趕來。
中美監(jiān)管策略改變，以接受尿蛋白肌酐比值（UPCR）水平作為替代終點，因為尿蛋白程度與腎臟終點事件和慢性腎臟病的進展存在高度相關(guān)性。這將大大縮短IgA腎病創(chuàng)新療法開發(fā)進程。
IgAN 的發(fā)病機制比較公認(rèn)的是“四重打擊”學(xué)說：
第一重打擊為遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）產(chǎn)生；
第二重打擊為循環(huán)中針對Gd-IgA1 的特異性抗體的產(chǎn)生；
第三重打擊為含Gd-IgA1的致病性免疫復(fù)合物的形成；
第四重打擊為致病性免疫復(fù)合物穿過腎小球內(nèi)皮細胞窗孔，沉積于腎小球系膜區(qū)，激活補體途徑，啟動腎小球損傷。
創(chuàng)新療法研究熱點聚焦“四重打擊”學(xué)說所揭示的作用機制，安全性顯著優(yōu)于激素類藥物，未來將會重塑IgA腎病治療格局。
國內(nèi)IgA腎病靶向藥物入局者有限，市場格局如下表所示，屬于低烈度競爭。
02
神仙組合引爆商業(yè)前景
在諾華重金押注之前，腎病一直被視為冷門賽道，然而兩家知名投資基金，鼎豐生科資本、Frazier Healthcare Partners早已發(fā)現(xiàn)超強腎病產(chǎn)品組合BION-1301、Atrasentan的價值。2021年12月，他們和Chinook共同在華成立信瑞諾醫(yī)藥。黃皓宇先生加入信瑞諾擔(dān)任首席執(zhí)行官。當(dāng)時，他判斷慢性腎病作為中國患者人群靠前的慢性病，與高血壓、糖尿病相比，全病程缺乏有效治療方案，未滿足的臨床需求更大，信瑞諾推進的創(chuàng)新療法市場空間廣闊。
昨日，黃皓宇先生談到BION-1301、Atrasentan國內(nèi)進展時表示：“IgA腎病有較高比例呈現(xiàn)進展性，是引起我國青年人腎衰竭的常見病因，信瑞諾有一種緊迫感，在臨床開發(fā)及商業(yè)化上將堅持高效的執(zhí)行能力。兩項管線療效都具有同類最佳潛力，并且作為長期使用的慢病藥，耐受性良好，是具有極強競爭力的創(chuàng)新療法，將打破目前在IgA腎病領(lǐng)域治療方法極為受限的現(xiàn)狀。”
信瑞諾成立至今僅一年半，高速達成多個里程碑，搭建世界級的全球科學(xué)顧問委員會，促成Atrasentan III期MRCT全球入組提早完成，BION-1301啟動中國藥代動力學(xué)研究的臨床試驗，并計劃2023下半年啟動國際臨床三期研究。同時推動Atrasentan 高壁壘化藥In-China-for-China本地化生產(chǎn)項目。
Atrasentan臨近商業(yè)化、BION-1301已經(jīng)啟動III期MRCT。6月中旬，第60屆歐洲腎臟病年會（ERA）上，這兩項管線資產(chǎn)的重要研究進展引燃全場。
Atrasentan是一種選擇性內(nèi)皮素A受體（ETA）小分子拮抗劑，有望成為中國近50年來IgAN首款非免疫抑制治療新藥。相較于激素的嚴(yán)重副作用，腎素血管緊張素系統(tǒng)系統(tǒng)抑制劑（RASi）的低血壓、高肌酐禁忌癥，Atrasentan的臨床耐受性更好，迄今沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒有出現(xiàn)水鈉潴留問題。
II期臨床AFFINITY研究中期分析結(jié)果顯示Atrasentan能持續(xù)、有臨床意義地降低IgAN患者的蛋白尿，治療24周后患者尿蛋白平均減少54.7%。II期臨床ASSIST研究探索Atrasentan在經(jīng)穩(wěn)定劑量RASi與SGLT2i治療仍存在疾病進展風(fēng)險IgAN患者中的作用，拓展其適用人群。
BION-1301是一種抗APRIL單克隆抗體，有望成為改變IgAN治療現(xiàn)狀的耀眼明星。最新中期分析結(jié)果顯示出BION-1301對IgAN患者的巨大疾病改善潛力，在合并分析的隊列1和2的所有患者中，在12周治療時平均降低蛋白尿20%，24周時降低39%，52周時降低67%，100周降幅達72%。BION-1301耐受性良好，在隊列1和隊列2的IgAN患者中，沒有觀察到抗藥物抗體產(chǎn)生或因不良事件而中斷治療。
兼顧療效與安全性，BION-1301與Atrasentan堪稱神仙組合，難怪被諾華看中。
可以預(yù)見Atrasentan在國內(nèi)獲批上市后，在臨床上將是首個非激素類的治療選擇，而BION 1301 則是阻斷免疫復(fù)合物形成的主要治療手段，可以期待IgA腎病的臨床治療指南及病人預(yù)后將會改寫。未來這2個產(chǎn)品如果成功上市，將引爆商業(yè)前景，信瑞諾醫(yī)藥將躋身IgA腎病領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
