專訪慧寶源生物：多分子多靶點創(chuàng)新中藥，會是復雜慢病的“答案”嗎？

近期，慧寶源生物對外宣布，其在研多分子多靶點創(chuàng)新中藥Z018B膠囊中國IND申請獲批，同意開展非酒精性脂肪肝炎（NASH，nonalcoholic steatohepatitis）的臨床試驗。

NASH是少數(shù)沒有任何標準療法的常見病。從2022年下半年開始，NASH領域的Biotech取得突破的好消息就不斷涌現(xiàn)，但截至今年6月底仍然沒有出現(xiàn)第一款FDA獲批藥物。盡管如此，國內(nèi)外研究NASH藥物的熱情已被點燃，據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)在研NASH藥物管線達20余條，多數(shù)處于臨床Ⅰ期。

NASH發(fā)病機制復雜，通常涉及到糖代謝、脂代謝等多方面，大部分研發(fā)企業(yè)在選取靶點時多從代謝、炎癥或纖維化三個方面入手。但單一機制難以同時改善所有指標，截至目前，只有Zydus Cadila的一款PPARα/γ雙重激動劑Saroglitazar在印度獲批。

“我們認為，單一靶點難以治療像NASH這樣復雜的慢性病，從中藥多分子多靶點的研發(fā)角度可能能夠找到新的機會。”慧寶源生物創(chuàng)始人、董事長兼首席科學家周驊博士說。

對周驊博士來說，創(chuàng)業(yè)稱得上是一件順理成章的事情。

上世紀80年代，作為改革開放后第一批分子生物學學者，周驊在中國農(nóng)業(yè)大學接觸并投身于植物、生物領域基因工程方面的研究，“中國基本沒有不受中醫(yī)藥影響的人，可能只有影響深淺的關系，而我屬于被影響得較深的”?；谶@種對植物在微觀世界的研究及孩童時期的受到的中醫(yī)藥影響，周驊迸發(fā)出對植物來源的創(chuàng)新藥的極大興趣。

90年代初，周驊師從美國耶魯大學亨利·布朗森藥理學教授、著名藥理學家鄭永齊院士，主要進行小分子化藥藥理研究及肝病、腫瘤等治療藥物的開發(fā)。求學期間，周驊參與由導師鄭永齊院士領導開發(fā)的第一代抗乙肝病毒藥物——拉米夫定，主要負責研究乙肝疾病機制及抗乙肝藥物藥理機制。

在藥物開發(fā)過程中，鄭永齊院士和周驊同時意識到小分子化藥存在單靶點易脫靶、不能輕易根治多靶點的慢性疾病的局限性。隨后，鄭永齊院士對開發(fā)多分子多靶點的創(chuàng)新中藥產(chǎn)生了濃厚興趣，建立中藥研究課題組及創(chuàng)立中藥全球化聯(lián)盟，并提出“古老中藥是解鎖癌癥治療的新可能”主張。但在此之前，中藥要發(fā)展還有一段很長的路。

在周驊看來，中藥要發(fā)展主要面對三大挑戰(zhàn)，“首先是在思維上，中醫(yī)藥的整體觀與西方醫(yī)學以分子角度的理解不同，因此將中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化為西方醫(yī)學可以理解、全世界能夠接納的語言就成為發(fā)展現(xiàn)代中醫(yī)藥的第一大挑戰(zhàn)。其次在中藥來源上，由于中藥名目繁多且執(zhí)行的標準很難進行嚴格的區(qū)分和鑒定，從植物學和遺傳學的角度來說，以及生態(tài)環(huán)境的差異化必定會使得藥材發(fā)生一定的變化，因此直接照著古方抓藥也值得考量。最后是藥理的挑戰(zhàn)，無論是單方還是復方，都很難從藥理層面去搞清楚其發(fā)揮藥效的具體分子是什么?！?/p>

為了克服思維、來源和藥理這三大挑戰(zhàn)，鄭永齊院士帶頭開發(fā)了「Phytomics QC」技術。該技術結合化學指紋圖譜分析和生物反應圖譜，利用組學技術對草藥或?qū)傧庐a(chǎn)品實行品質(zhì)控制。目前，該技術被FDA認可為口服草本藥物質(zhì)量控制的重要技術，解決了主流科學家長期以來認為的“中醫(yī)藥配藥未能一致”的問題。

2013年，周驊在創(chuàng)辦慧寶源生物后，就開始利用該技術對來自《神農(nóng)本草經(jīng)》的一個單味藥食同源中藥材進行開發(fā)研究，經(jīng)過近十年的努力，成功推出多分子多靶點創(chuàng)新中藥管線Z018B。

從中醫(yī)藥要克服的三大挑戰(zhàn)的角度而言，Z018B的研發(fā)基礎為「Phytomics QC」技術，能夠確定藥物來源及發(fā)現(xiàn)有效成分，并精準找到適應癥及相關通路，以解釋清楚藥理。“Z018B是一個多分子多靶點的創(chuàng)新中藥，更適合針對發(fā)病機制復雜的慢性病，開發(fā)難度遠高于單分子化藥。”周驊補充道。據(jù)介紹，Z018B的研發(fā)需要先尋找并確定一個或少數(shù)幾個主要分子，再尋找多分子的組合及與主要分子的關聯(lián)性并進行驗證，以確定藥物在疾病治療過程中各個通路的有效性。

Z018B的開發(fā)定位為多分子多靶點的糖脂代謝調(diào)節(jié)劑，并通過多靶點調(diào)節(jié)炎癥、氧化應激和肝纖維化來達到治療目的，是慧寶源生物開發(fā)計劃“多分子多靶點精準化治療疾病創(chuàng)新中藥賽道”中的一款Ⅰ類藥物。

在確定了Z018B管線的Know-How后，慧寶源生物交由CRO公司賽賦醫(yī)藥完成臨床前藥代動力學、安全性評價及輔助IND申報等重要開發(fā)環(huán)節(jié)。作為行業(yè)領先的一站式創(chuàng)新藥CRO平臺，賽賦醫(yī)藥擁有業(yè)內(nèi)多年從業(yè)經(jīng)驗專家構成的核心研發(fā)團隊，業(yè)務覆蓋創(chuàng)新藥研發(fā)全產(chǎn)業(yè)鏈。賽賦醫(yī)藥資深的核心研發(fā)團隊及過往的臨床前試驗經(jīng)驗，是Z018B通過中國IND的有力支撐。

在周驊看來，NASH患者規(guī)模極大，存在非常明確的尚待解決的臨床需求，而NASH也只是具有明確未被滿足需求的肝病中的一個。

據(jù)世衛(wèi)組織此前發(fā)布公報，我國是全球肝病負擔最重的國家。相關數(shù)據(jù)粗略統(tǒng)計，我國慢性肝病患者或超4億人。除大部分丙肝患者可以治愈外，其他肝病患者均難以治愈，亟需臨床特效藥物。因此，慧寶源生物也將目光投向了乙肝、肝癌等尚待解決臨床需求的疾病藥物。

以尚待解決臨床需求為橫軸，以創(chuàng)新中藥為縱軸。慧寶源生物目前在研創(chuàng)新管線共7項，包括4項小分子藥及3項創(chuàng)新中藥，涵蓋肝癌、慢性乙型肝炎、NASH、酒精性肝病等領域，同時在膠質(zhì)母細胞瘤、胰腺癌、腎癌等疾病領域?qū)で笸黄啤?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word !important;">其中，慧寶源生物3項創(chuàng)新藥已進入臨床Ⅲ期。

“在推進各個創(chuàng)新管線的同時，我們?nèi)匀恍枰M行成藥性評價、臨床定位等研究，從而使得開發(fā)新藥更精準，成功概率更高?！敝茯懻f。多個管線的推進更需要強有力的技術及硬件支撐，基于此，慧寶源生物目前已建立一個國家級研發(fā)中心——抗腫瘤藥物開發(fā)國家地方聯(lián)合工程研究中心、3個省級技術中心，建立小分子藥、創(chuàng)新中藥系統(tǒng)化技術平臺和1個博士后科研工作站，“以產(chǎn)品成藥性為核心策略進行新藥開發(fā)”。

創(chuàng)新中藥的研發(fā)必定與化藥不相同，“中藥含有多種物質(zhì)，其種植產(chǎn)地、采收時間、原料藥材的質(zhì)量、炮制工藝、生產(chǎn)控制、成品穩(wěn)定性及均一性等都影響著中藥的質(zhì)量和藥效?！币虼?，慧寶源生物在創(chuàng)立初期便建立了生產(chǎn)基地和中試平臺，加速CMC研究及注冊申報，為創(chuàng)新中藥的研發(fā)、注冊、生產(chǎn)及上市打下了堅實基礎。

依托周驊博士為核心的技術團隊，慧寶源生物在單方、小復方、大復方及經(jīng)典中藥名方上全方位布局，以多分子多靶點解決慢性疾病的創(chuàng)新中藥方向為切入點，推進中藥全球化。

從2021年醫(yī)保目錄部分中藥解除限制、中藥配方顆粒試點結束及醫(yī)保支持中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展指導意見等一系列中醫(yī)藥政策紛紛落地，到國家“十四五”規(guī)劃中再度明確支持中藥現(xiàn)代化發(fā)展，國家對中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的支持力度不斷強化，實施細節(jié)逐步清晰，未來的中醫(yī)藥發(fā)展呈現(xiàn)一片欣欣向榮之勢。

在國家政策利好的當下，如何推動并加速中醫(yī)“走出去”成為時代命題。在周驊看來，目前中藥現(xiàn)代化開發(fā)主要有兩個方向，“最主流的是朝著西方醫(yī)學的思路，研究開發(fā)一個單分子藥物，這已經(jīng)有很多成功的案例了。但我們認為，未來中藥要走向進一步深度開發(fā)、走向全球化，就必須縮小單分子與多分子的開發(fā)差距。因此，第二個更適合解決慢性病的多分子多靶點的研發(fā)方向，是我們更為看好的研發(fā)方向?！敝茯懻f。

創(chuàng)新中藥不可能一蹴而就，因此慧寶源生物同時推進經(jīng)典名方的二次開發(fā)?！耙皇菑慕?jīng)典名方中挖掘出新配方，二是挖掘新的適應癥。換句話說，就是將中藥比較含糊的臨床用途轉(zhuǎn)化為現(xiàn)代醫(yī)院中更易理解的適應癥，使其用途精準化?！被蹖氃瓷锏钠渲幸豁梽?chuàng)新藥物管線——益肝明目口服液——其多分子多靶點創(chuàng)新中藥賽道的首個管線，即是通過系統(tǒng)化研究與二次開發(fā)，將調(diào)理型中藥提升為精準治療的現(xiàn)代中藥。

中藥“多分子、多靶點”的特點，使其在阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化、在發(fā)病機制復雜的慢性疾病中具有獨到的優(yōu)勢。目前，國內(nèi)雖有一些中成藥用于治療慢性肝病纖維化、肝硬化的治療，但仍無治療NASH藥物獲批。以“多分子、多靶點”為技術路徑的創(chuàng)新中藥Z018B是否能夠成為NASH治療的“突破性答案”？動脈新醫(yī)藥將持續(xù)關注。