瘧疾疫苗，mRNA新戰(zhàn)場？

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迫切的瘧疾疫苗需求

盡管大部分國家已經(jīng)通過非疫苗的手段實現(xiàn)了瘧疾的清除，但在非洲、亞洲南部和南美洲等熱帶發(fā)展中國家，瘧疾依舊十分猖獗。

根據(jù)WHO 2020年的統(tǒng)計結(jié)果，全球估計有2.41億病例和62.7萬人因感染瘧疾死亡。據(jù)估計，瘧疾流行國家的經(jīng)濟增長損失高達每年1.3%，非洲每年因瘧疾造成的生產(chǎn)力損失估計為120億美元。

這也是為何，青蒿素及其衍生物的發(fā)現(xiàn)和使用，可以獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的原因。至今，人們對于瘧疾依舊缺乏有力的防御手段，尤其是疫苗的研發(fā)。

截至目前，僅有兩款瘧疾疫苗投入使用。

應(yīng)用最早的是葛蘭素史克的RTS/AS01，但它對接種者的保護效力有限。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，雖然其第一年的保護效力為51%，但在接受第三劑疫苗后18個月，疫苗對臨床瘧疾的效力下降為39%，對嚴重瘧疾的效力為29%。

今年4月，由牛津大學團隊研發(fā)的R21/Matrix-M于加納上市。該疫苗可以編碼R21抗原，并使用Matrix-M作為佐劑，可以增強免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，延長免疫反應(yīng)持續(xù)時間。

根據(jù)IIb期試驗表明，該疫苗的保護效力為77%。雖然相較于葛蘭素史克的瘧疾疫苗，R21/Matrix-M保護效率已經(jīng)大幅提升，但也僅僅超過WHO要求的及格線（75%）。

可用手段較少也不奇怪，瘧疾疫苗的研發(fā)堪稱超級hard模式。

因為瘧原蟲具有復(fù)雜的生命周期，這導(dǎo)致其每個生活時期有多種抗原。因此，疫苗并不總是一直有效。

更何況，瘧疾疫苗抗原設(shè)計，又具有抗原結(jié)構(gòu)多樣、結(jié)合表位差異大、不同宿主的免疫反應(yīng)不盡相同等重重挑戰(zhàn)，因此研制較為困難。

與此同時，瘧原蟲又有許多種類，因此也存在多種瘧原蟲同時感染的現(xiàn)象。因此，只針對一種瘧原蟲的疫苗可能會無效，甚至可能給其他種瘧原蟲提供更快、更多的繁殖機會

諸多因素，導(dǎo)致了瘧疾疫苗依然有待藥企攻堅。這是mRNA技術(shù)的挑戰(zhàn)所在，但也是機遇所在。

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mRNA選手的攻堅戰(zhàn)

選擇入局這場攻堅戰(zhàn)的選手，并不算多。

截至目前，針對瘧疾的mRNA疫苗的臨床前研究仍然很少。進展較為居前的，是BioNTech。

去年12月，BioNTech啟動瘧疾疫苗項目BNT165b1的Ⅰb期臨床試驗。不過，對于BioNTech來說，BNT165b1只是瘧疾疫苗的一個探索起步階段。

根據(jù)其規(guī)劃，其設(shè)立的BNT165項目希望開發(fā)一種開發(fā)一種多抗原瘧疾疫苗候選疫苗，而BNT165b1只是項目落地的第一步。

在藥企之外，一些大學的科研機構(gòu)也在同步入局。

例如，喬治華盛頓大學和賓夕法尼亞大學由Drew Weissman（mRNA技術(shù)的先驅(qū)之一）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，也在布局mRNA瘧疾疫苗系列，并且希望通過針對寄生蟲生命周期的不同階段來預(yù)防寄生蟲的感染和傳播。

雖然進展緩慢，但根據(jù)一些臨床前數(shù)據(jù)來看，mRNA疫苗針對瘧疾似乎擁有足夠的潛力。日前，新西蘭費里爾研究所、馬拉漢醫(yī)學研究所等多個機構(gòu)聯(lián)合發(fā)表在Nature Immunology 期刊的研究，就揭示了這一點。

肝臟是預(yù)防瘧疾的重要器官。瘧疾的寄生蟲主要在肝細胞中發(fā)育和繁殖，進而對紅細胞造成感染引起疾病癥狀，而肝臟組織駐留記憶T細胞（Trm細胞）可以控制肝期感染。

所以，該研究團隊對整個瘧疾蛋白進行編碼，并通過佐劑（經(jīng)修飾后的α-半乳糖神經(jīng)酰胺）激活肝臟Trm細胞，使得這種存在于肝臟內(nèi)的記憶T細胞對瘧疾各階段形態(tài)均有反應(yīng)，及時喚醒免疫系統(tǒng)。

臨床試驗結(jié)果顯示，未感染瘧疾的15只小鼠接受該疫苗后，14只未感染瘧疾；而在已感染瘧疾的小鼠中9只受到保護。

雖然最新的研究結(jié)果仍處于動物試驗階段，但mRNA疫苗在瘧疾領(lǐng)域的優(yōu)勢已經(jīng)體現(xiàn)。通過研究人員的逐步探索，mRNA瘧疾疫苗也將不斷向前。

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需要挺進更多“無人區(qū)”

新冠疫苗的爆火，讓mRNA技術(shù)走上臺前。但一個不容忽視的事實是，在新冠疫苗之后，mRNA技術(shù)又迅速降溫，亟需一場勝利來證明自己。

整體上，mRNA技術(shù)在預(yù)防性疫苗的研發(fā)熱門領(lǐng)域，主要是針對現(xiàn)有疫苗的改良。例如，流感疫苗是布局最多的領(lǐng)域。

一個不容忽視的現(xiàn)實桎梏是，mRNA技術(shù)并不是萬能的。

在流感疫苗領(lǐng)域，Moderna公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，相比于滅活疫苗，其mRNA流感疫苗mRNA-1010針對甲型流感病毒領(lǐng)先優(yōu)勢有限；針對乙型流感病毒，效果可能不如滅活疫苗。

而在RSV疫苗領(lǐng)域，雖然mRNA技術(shù)也是上岸的領(lǐng)先者，但效果相比重組蛋白技術(shù)，同樣處于劣勢地位。也正因此，mRNA技術(shù)在RSV領(lǐng)域的落地，并沒有真正提振市場對mRNA的信心。

mRNA技術(shù)，需要開拓更多預(yù)防性疫苗的新戰(zhàn)場。海外企業(yè)、科研機構(gòu)在瘧疾疫苗領(lǐng)域的嘗試，對于國內(nèi)企業(yè)來說未嘗不是一個啟示。

如瘧疾、黃熱病等在國內(nèi)較為少見的疾病，在海外市場還存在著巨大的空缺，而mRNA疫苗在這些領(lǐng)域的應(yīng)用前景是值得期待的。

或許，國內(nèi)mRNA企業(yè)可以改變賽道，選擇這些適應(yīng)癥作為研發(fā)的開始，既能避免過于激烈的賽道競爭，同時也能為自己的技術(shù)平臺積累經(jīng)驗。

厚積薄發(fā)，未嘗不是一種突圍路徑。

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