PD-1的最后一道光，恒瑞押注“雙艾”出海破冰似有望？

雖PD-1賽道看似沉寂許久，已是過去式，可任何一點風吹草動卻仍能引無數(shù)人密切關(guān)注！

7月25日，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1抑制劑“卡瑞利珠單抗”聯(lián)合“阿帕替尼（艾坦）”對比索拉非尼用于治療晚期不可切除肝細胞癌的全球多中心III期臨床研究（CARES-310研究）主論文在線發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》。

圖片來源：THE LANCET原文發(fā)表截圖

據(jù)悉，恒瑞CARES-310研究是《柳葉刀》創(chuàng)刊200年來，首次由中國學(xué)者主導(dǎo)的腫瘤國際際III期臨床研究問鼎，其意義不僅是一次“零的突破”，更是具有廣泛的國際、國內(nèi)學(xué)術(shù)影響的事件。

同時，在今年5月，恒瑞醫(yī)藥合作伙伴Elevar Therapeutics宣布，已向FDA提交“雙艾”治療一線治療不可切除肝細胞癌患者的新藥申請。

此次“雙艾”榮登《柳葉刀》，能助力“雙艾”叩開FDA大門？國產(chǎn)PD-1出海之旅提速？

“雙艾”：晚期肝癌一線治療最長OS獲益組合

卡瑞利珠單抗是一種自主研發(fā)的人源化PD-1單克隆抗體，結(jié)構(gòu)獨特、具有高親和力和高受體占有率，于2019年5月獲批上市，此前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批8個適應(yīng)癥，且均已納入國家醫(yī)保藥品目錄，是目前獲批適應(yīng)癥數(shù)量和醫(yī)保覆蓋范圍領(lǐng)先的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品之一。

阿帕替尼是一款針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點,阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，強力抑制腫瘤血管的生成，于2014年10月獲批上市，目前有2個適應(yīng)癥獲批，分別針對晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌、晚期肝細胞癌。

阿帕替尼與具有增強T細胞效應(yīng)功能和細胞毒性作用的卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用，相輔相成，可顯著增強抗腫瘤的作用。通過臨床I期和II期研究，充分探索了阿帕替尼在不同瘤種與卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用的劑量及其安全性，確定采用“阿帕替尼250mg低劑量聯(lián)合卡瑞利珠單抗標準劑量”用于治療晚期肝細胞癌，可以實現(xiàn)“1+1>2”的療效。

眾所周知，OS是晚期肝癌最重要的療效評價指標和金標準。

CARES-310研究顯示，“雙艾”對比索拉非尼作為一線治療可以顯著延長晚期肝細胞癌患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。其中位無進展生存期（mPFS）為5.6個月，中位總生存期（mOS）為22.1個月（索拉非尼組為15.2個月），將疾病進展或死亡風險降低 48.0%，患者死亡風險降低38%。

“雙艾”聯(lián)合治療方案的客觀緩解率（ORR）為25.4%、疾病控制率（DCR）為78.3%（基于RECIST 1.1標準），且安全性可控，耐受性良好。

另外，恒瑞雙艾屬于”PDX＋TKI”，更類似于默沙東“可樂”組合（帕博利珠單抗+侖伐替尼），而可樂的一線HCC III期（Leap-002）研究未達到總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)的雙重主要終點，于2022年8月3日宣告失敗。

雙艾則超越“可樂“組合，達到了OS和PFS雙主要終點設(shè)計要求，而OS為腫瘤臨床試驗的金標準，不存在終點不合適問題。

據(jù)悉，肝癌一線新標準羅氏“T＋A”（阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗）于2020年5月底在美國獲批上市，在頭對頭試驗中，“T＋A”組合療法的mOS為19.2個月，12個月OS率67.2%，mPFS為6.8個月，ORR為27.3%，CR為5.5%，DCR為73.6%，3-4級TRAE發(fā)生率為57%。

恒瑞雙艾與羅氏“T＋A”用于晚期HCC（一種高死亡率的原發(fā)性肝癌）的一線對比數(shù)據(jù)，恒瑞雙艾組合確實可圈可點，“雙艾”組合獲得了現(xiàn)已公布數(shù)據(jù)的晚期肝癌一線治療關(guān)鍵性研究最長的中位OS。

“雙艾”引領(lǐng)恒瑞加入國產(chǎn)PD-1出海大軍

近年來，受藥品集采和醫(yī)保談判的影響，PD-1價格整體下降，市場空間急劇縮水。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，“PD-1四小龍”2022年全年攬收國內(nèi)PD-1市場份額不足86.01億元，相比于2021年逼近90億元以及2020年約93億的市場份額而言，逐年降低。

另一方面，由于國內(nèi)PD-1的研發(fā)并沒有專利掣肘，許多玩家蜂擁而至，導(dǎo)致PD-1藥物獲批適應(yīng)癥同質(zhì)化現(xiàn)象嚴重，國產(chǎn)PD-1賽道愈發(fā)擁擠，有些藥企逐漸陷入騎虎難下的局面。出海，成了國產(chǎn)PD-1企業(yè)尋求突破的關(guān)鍵之路。

以恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗為例，作為國內(nèi)曾經(jīng)最炙手可熱的PD-1，2020年為恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)下了48億元的銷售金額。但是，進入2021年后，銷售金額不升反降至41.41億元。到了2022年，在全國集采浪潮下，PD-1報價一再穿破地板價，似乎銷售業(yè)績承壓，恒瑞醫(yī)藥甚至都沒有再披露相關(guān)數(shù)據(jù)。

如今，恒瑞醫(yī)藥成為繼信達生物、君實生物、百濟神州、康方生物之后，第五家正式向 FDA 提交上市申請的國產(chǎn)PD-1藥企。

2021年5月，信達生物制藥和禮來制藥共同宣布，F(xiàn)DA已經(jīng)正式受理由雙方共同合作研發(fā)的創(chuàng)新PD-1抑制劑藥物信迪利單抗(sintilimab)聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的新藥上市申請（(BLA）。

同樣是2021年5月，康方生物與中國生物制藥有限公司共同宣布，雙方共同開發(fā)的PD-1單抗藥物派安普利單抗（Penpulimab）三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC），已經(jīng)向FDA啟動提交BLA。此前，基于派安普利在臨床研究體現(xiàn)出的良好數(shù)據(jù)，派安普利三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認定和快速審批通道資格。

2021年9月，百濟神州宣布，F(xiàn)DA已受理其抗PD-1抗體藥物替雷利珠單抗的新藥上市申請（BLA），用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。

2021年10月，君實生物/Coherus宣布，F(xiàn)DA已受理特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的兩項適應(yīng)癥的BLA。

這些闖關(guān)FDA的PD-1藥物目前都在國內(nèi)上市，國內(nèi)審批比FDA更“寬容”，任何新藥無論在國內(nèi)如何風生水起，到FDA門前，似乎得把自己放回起點，接受FDA的嚴格審批，因此國產(chǎn)PD-1藥物“出?！闭魍咀⒍ǔ錆M波折。

2022年3月，F(xiàn)DA拒絕了信達生物信迪利單抗在新診斷非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥上市申請，并對信達合作伙伴禮來僅使用中國的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，并宣布在批準之前，必須進行另一項臨床試驗，證明該藥對美國患者有效，這對其他想要出海的國產(chǎn)藥品提醒了警鐘，如果要走向國際市場，似乎還需要全球多中心的臨床試驗。

此外，君實生物的特瑞普利單抗的審評決議一再推遲、百濟神州的替雷利珠單抗因為新冠疫情造成的FDA審評旅行限制而推遲審評決定，都還在焦灼地等待最終回復(fù)。

截止目前，PD-1的FDA大戰(zhàn)一度僵局之中，恒瑞在這個時間節(jié)點，迎難而上，帶著“當家花旦”闖關(guān)FDA，加入國產(chǎn)PD-1出海大軍，“雙艾”療法成了目前恒瑞醫(yī)藥管線中最接近出海的藥物。

我們知道，“雙艾”的CARES-310研究是全球13個國家/地區(qū)的95家中心共同參與，除去中國，法國、德國、美國、意大利、韓國、西班牙等重要歐美市場都有參與中心，大概率不存在信迪利單抗被FDA拒絕的多中心臨床試驗問題。另外，當下疫情已經(jīng)褪去，因疫情而推遲審評似乎也不再是阻礙。

總之，“雙艾”也是恒瑞想要突破目前國產(chǎn)PD-1出海窘境的奮力一搏，恒瑞的加入，或帶來新一輪的國產(chǎn)PD-1出海破冰之戰(zhàn)。

出海破冰不易，且行且努力

美國作為全球藥品監(jiān)管水平最高且新藥銷售額最高的國家，F(xiàn)DA是藥企們心中能讓新藥打開全球市場大門，實現(xiàn)創(chuàng)新藥高投入、高回報這一閉環(huán)的“捷徑”。FDA嚴格的門檻，無形間將很多創(chuàng)新藥拒之門外，闖關(guān)FDA并非創(chuàng)新藥全球化的必經(jīng)之路。

誠如百濟神州的替雷利珠單抗在漫長FDA之旅困頓中，采取多方式“出?！?，不僅踏足美國，替雷利珠單抗的全球化的腳步跨越了多個國際市場。

目前，替雷利珠單抗已經(jīng)在全球8個國家或地區(qū)遞交了新藥上市申請，這些地區(qū)包括美國、歐盟、英國、瑞士、澳大利亞、新西蘭、韓國、巴西等；申報適應(yīng)癥則包括食管鱗癌（ESCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）等多個重要領(lǐng)域。其中澳大利亞和歐洲地區(qū)也將在今年內(nèi)取得相關(guān)監(jiān)管決定。

不僅百濟神州，國內(nèi)其他PD-1 企業(yè)也早已開始把目光投向美國之外的地區(qū)，例如君實生物將特瑞普利單抗的北美和加拿大權(quán)益授予 Coherus，歐洲則自主提交上市申請；此外，從去年年末到今，通過3筆交易將海外布局拓展到了中東、南非、北非、東南亞等地區(qū)。

此外，康方生物也在今年的4月宣布，其與正大天晴共同合資的正大天晴康方和Specialised Therapeutics（ST）簽署了一項合作與許可協(xié)議，授予 ST 派安普利單抗在澳大利亞、新西蘭、巴布亞新幾內(nèi)亞，以及新加坡、馬來西亞等東南亞11個國家的獨家銷售權(quán)。正大天晴康方仍保留派安普利單抗在全球范圍內(nèi)的開發(fā)權(quán)益。

從整個創(chuàng)新藥發(fā)展的路徑來看，包括PD-1在內(nèi)的創(chuàng)新藥“出?！币咽谴髣菟?，國產(chǎn)PD-1藥物在為走出國門，走向世界而努力探索。

在躁動的PD-1江湖，恒瑞的雙艾闖關(guān)FDA，也算是從狂熱到冷靜之后，以平常心態(tài)去參與的一次海外對中國創(chuàng)新藥開發(fā)能力的大考。

“雙艾”登頂《柳葉刀》不僅對于恒瑞甚至對于整個國產(chǎn)PD-1市場信心的提振也有極大作用。

但“雙艾”的FDA之旅是否順利，依舊充滿未知數(shù)，至于誰能成為國產(chǎn)PD-1的FDA破冰者，我們拭目以待。

參考資料： 

1. 《恒瑞的雙艾療法在美申報：是擺爛還是豪賭？》深藍觀，2023年5月24日

2. 《重磅！恒瑞醫(yī)藥“雙艾”研究成果榮登《柳葉刀》主刊》恒瑞醫(yī)藥，2023-07-25