為什么注重技術(shù)研發(fā)？《長期主義》作者高德威，在書中提到：
我們當(dāng)時已經(jīng)陷入一種“下降螺旋”，缺乏足夠的新產(chǎn)品驅(qū)動銷售，現(xiàn)有產(chǎn)品線則出現(xiàn)老化，于是我們的營收出現(xiàn)下降。為了促進產(chǎn)品開發(fā)，我們每年都在不斷地增加開支。
也就是說，他認為技術(shù)研發(fā)是對抗“下降螺旋”的手段。的確如此，中國制藥行業(yè)的發(fā)展，就上演了一種“上升螺旋”。
一開始，在政策、資金的支持下，大量biotech出現(xiàn)，它們基于自己的技術(shù)、資源以及對行業(yè)的認知，開始以不同的模式進行創(chuàng)新布局，想要不斷向上。
但在上升過程中，一些biotech由于各種原因掉隊；與此同時，也有少部分biotech迎來自己的蛻變節(jié)點，新藥上市并成功打通商業(yè)化路徑，躍遷為biopharma。
這是創(chuàng)新生態(tài)成熟向上的標(biāo)志，但并非終點。
少數(shù)的biopharma，始終保持向上的沖勁，嘗試新的升級路徑。在不斷做大已上市藥物的銷售規(guī)模同時，它們嘗試進入新領(lǐng)域，出海、在新靶點卡位等等，拓寬航路、做深價值。
不難預(yù)測，這些少數(shù)者將真正脫穎而出，形成其他企業(yè)難以模仿復(fù)制的競爭力，最終以強者的姿態(tài)在全球市場乘風(fēng)破浪。
/ 01 /
進擊高價值的新領(lǐng)域
正值財報季，剛剛公布半年報的基石藥業(yè)，為我們提供了一些來自一線企業(yè)的深邃觀察。透過財報，我們可以很明顯感受到，這家biopharma的“沖勁”。
得益于產(chǎn)品端與商業(yè)化端的多重優(yōu)勢，基石藥業(yè)的收入繼續(xù)爆發(fā)。上半年，公司收入為2.615億元，包括藥品銷售收入2.469億元、舒格利單抗特許權(quán)使用費收入1460萬元。其中，藥品銷售收入同比增長率達到53%。
如上圖所示，從適應(yīng)癥拓展情況來看，基石藥業(yè)現(xiàn)有商業(yè)化藥物都有極大的提升空間。但其真實價值，又絕不僅僅被上述適應(yīng)癥所定義。
在新領(lǐng)域，基石藥業(yè)已有諸多探索布局。
一方面，是關(guān)于商業(yè)化領(lǐng)域的新探索。在全球PD-(L)1市場，基石藥業(yè)的舒格利單抗適應(yīng)癥布局方面具有競爭優(yōu)勢，其在III期和IV期肺癌、淋巴瘤、胃癌、食管鱗癌等領(lǐng)域均已成功完成注冊性臨床。更重要的是，舒格利單抗已公布了諸多高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)。因此，基石藥業(yè)正在加速推進舒格利單抗出海。截至目前，舒格利單抗IV期非小細胞肺癌適應(yīng)癥的上市許可申請正在英國藥品和健康產(chǎn)品管理局、歐洲藥品管理局審評中，目前進展順利，并于近日收到歐洲藥品管理局的臨床試驗核查通知，預(yù)計將在2024年上半年獲批；復(fù)發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的注冊路徑，也已經(jīng)與美國FDA達成一致。
另一方面，則是在研發(fā)領(lǐng)域的新探索。過去幾年，基石藥業(yè)管線升級的2.0戰(zhàn)略不斷提速，并且，公司已經(jīng)先知先覺地布局了當(dāng)前火熱的ADC藥物。
基石藥業(yè)的靶向ROR1的ADC藥物CS5001，目前正在美國、澳洲和中國大陸開展I期臨床試驗，預(yù)計今年年底更新臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)。
很顯然，對于創(chuàng)新藥企而言，銷售額數(shù)字只是浮出水面的冰山一角，而支撐整座冰山的是藏在水下的一個個精密運轉(zhuǎn)的體系。只有兩者相結(jié)合，才能真正窺探一家企業(yè)的價值所在。
/ 02 /
基于實力的顛覆者
創(chuàng)新藥競爭的本質(zhì)，是創(chuàng)造綜合效果更好的藥物。技術(shù)實力是創(chuàng)新藥公司最底層的能力，它決定一切。而少部分國內(nèi)創(chuàng)新藥企，之所以能夠處于“上升螺旋”通道的核心原因在于，不僅持續(xù)布局新領(lǐng)域，并且有能力不斷勝出。
這在ADC領(lǐng)域展現(xiàn)的淋漓盡致。除了熱門的HER2等靶點外，ADC藥物的研發(fā)還覆蓋諸多潛力藍海靶點。如下圖所示，包括ROR1等靶點都進入即將被驗證階段，處于爆發(fā)前夕。
而在這些即將被驗證的新藍海靶點中，個別國內(nèi)藥企具備顛覆實力。以上圖提到的ROR1靶點為例。從進度來看，基石藥業(yè)的ROR1 ADC藥物CS5001處于全球前二的位置。而在國內(nèi)來看，CS5001則是進度最居前的ROR1 ADC。
與此同時，BIC的潛力賦予了CS5001更大的想象空間。
雖然ADC的概念看起來簡單明了,但開發(fā)安全有效的ADC極具挑戰(zhàn)性。目前看，CS5001在技術(shù)層面具備潛在優(yōu)勢。
首先，抗體的選擇占據(jù)優(yōu)勢。
不管是VelosBio101還是NBE-002，選用的都是類人源化抗體，而CS5001選擇的則是全人源化抗體。這也使得，CS5001具有更低免疫原性的潛在優(yōu)勢，安全性方面占據(jù)優(yōu)勢。
其次，偶聯(lián)方式帶來更優(yōu)可能。
ADC藥物如何組合在一起大有講究。在第一、二代ADC中，多采用隨機偶聯(lián)的方法將各部件拼裝起來，這樣的缺點明顯，會導(dǎo)致“生物導(dǎo)彈”ADC所連接的毒素“彈頭”數(shù)量不均，也就是藥物抗體比(DAR)不穩(wěn)定。有的導(dǎo)彈攜帶8個彈頭，有的子彈不帶彈頭，最終會使得導(dǎo)彈整體的殺傷能力極不穩(wěn)定，也將ADC的治療窗限制在很窄的范圍內(nèi)。
這也是VelosBio101存在的潛在問題。如下圖所示，VelosBio101的DAR分布極廣，其中帶有4個抗體的藥物占比最高，也僅為40%。
而CS5001則是通過酶催化技術(shù)實現(xiàn)定點偶聯(lián)，即在抗體序列中插入可以被一些專門酶識別的特定氨基酸標(biāo)志物，使得毒素可以與抗體有選擇性進行連接。
基石藥業(yè)合作伙伴此前公布的研究論文顯示，該方法催化效率達到了95%以上。這也使得，CS5001的DAR可以均勻地達到2的水準。
最后，則是連接子的優(yōu)化和前藥的設(shè)計，為公司帶來了潛在更寬的安全窗口。
一款優(yōu)秀的連接子，理論上需要具備兩個特點：既要在血液中不能斷裂，又要在入腫瘤細胞后馬上斷裂。
但從此前的研發(fā)經(jīng)歷來看，達成這一目標(biāo)并不容易。
NBE-002雖然也采用定點偶聯(lián)技術(shù)，使藥物的DRA達到了均勻的水準，但在連接子方面為了規(guī)避毒性問題，采用了不可裂解的連接子。這讓其失去了“旁觀者效應(yīng)”，從而可能讓臨床效果有所損失。
所謂“旁觀者效應(yīng)”，指的是藥物在腫瘤細胞釋放后，可以打擊腫瘤細胞周圍的細胞群，從而帶來更深入的治療效果。大家都知道，DS8201就是基于這一設(shè)計，覆蓋了HER2低表達人群。
而CS5001通過極為巧妙的“雙控”機制，在采用可斷裂連接子的同時，又具有極佳的安全性：
CS5001只在到達腫瘤后，被腫瘤細胞內(nèi)吞后，其連接子被在腫瘤微環(huán)境中高表達的溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割，從而釋放PBD前毒素；
繼而，PBD前毒素繼續(xù)被溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割，才會釋放游離PBD毒素，起到對腫瘤細胞的打擊。
不管是CS5001的連接子還是前毒素載荷，都只有在腫瘤微環(huán)境中高度表達的酶切割之后才會發(fā)揮作用。
也就是說，技術(shù)創(chuàng)新，為CS5001帶來減毒增效的可能。
一方面，CS5001可以有效減少與傳統(tǒng)PBD載荷有關(guān)的毒性問題，從而獲得更大的安全窗口，能以更高的劑量實現(xiàn)更好的療效；另一方面，可斷裂連接子的設(shè)計，也給CS5001帶來“旁觀者效應(yīng)”的好處，這表明ROR1異質(zhì)性/低表達的實體瘤也可能受益。
總的來看，CS5001無疑具有超越前輩的潛力。而這，也恰恰是國內(nèi)藥企當(dāng)前的一個縮影。
/ 03 /
中國藥企的激進時刻
當(dāng)創(chuàng)新藥企前瞻性的戰(zhàn)略布局，碰上技術(shù)硬實力的支撐，會發(fā)生什么？
答案顯而易見：新領(lǐng)域的布局，推動藥企實現(xiàn)更大的價值，進而有能力去布局更多更有前景的市場?；帢I(yè)，已經(jīng)處于這一“上升螺旋”之中。
舒格利單抗的出海，已經(jīng)為公司埋下一個不容忽視的彩蛋。僅在英國和歐洲市場，PD-(L)1市場潛在規(guī)模接近200億美金。
如今，舒格利單抗有望成為首個登陸歐洲、英國的國產(chǎn)PD-(L)1，無疑具有給基石藥業(yè)帶來不菲回報的潛力。
而CS5001的持續(xù)推進，更是給公司埋下了爆發(fā)的伏筆。在腫瘤領(lǐng)域，ROR1具有極為極佳的潛力。
ROR1蛋白在正常血液淋巴細胞和成人組織中基本不存在，而在血液腫瘤和諸多實體瘤中高表達。這凸顯了兩點：其一，其成藥阻力較??；其二，潛力極佳，因為其具有針對多個癌種的可能性。
例如，其在三陰性乳腺癌領(lǐng)域就展現(xiàn)了極為突出的治療潛力。要知道，三陰性乳腺癌有效治療手段稀缺，這也進一步凸顯了ROR1 ADC藥物的潛在價值。
西南證券研報顯示，ROR1針對的適應(yīng)癥，在全球每年發(fā)病超過300萬例，成藥的潛在市場規(guī)模超過百億美金。
與此同時，ROR1 ADC藥物在單藥突圍的同時，還有與其它藥物聯(lián)用的潛力。例如，基石藥業(yè)在臨床前探索中便發(fā)現(xiàn)，CS5001與PD-1單抗聯(lián)用時可協(xié)同抑制腫瘤生長。這意味著，ROR1 ADC藥物潛在的應(yīng)用場景極為廣泛，對應(yīng)的天花板更不容小覷。
與ROR1 ADC藥物具有類似特點的Trop2 ADC藥物Trodelvy，便在2020年被吉利德以210億美金的價格收入囊中。
實際上，海外巨頭們早已重金布局ROR1 ADC藥物。2020年，默沙東、勃林格殷格翰相繼引進VelosBio101、NBE-002。雖然當(dāng)時兩款藥物均處于早期，但價格依然不菲，比如默沙東收購VelosBio101的價格，達到27.5億美金。
如今，ROR1 ADC的身價必然進一步水漲船高。畢竟，近年來隨著熱度的飆升，ADC資產(chǎn)的價格持續(xù)上漲。而相比于大部分靶點，ROR1 ADC入局者依然不多，競爭格局依然良好。
根據(jù)基石藥業(yè)計劃，其將于2024年啟動CS5001注冊計劃。這也意味著，CS5001價值的兌現(xiàn)節(jié)點越來越臨近，這也將加速基石藥業(yè)的上升的速度。
當(dāng)然，處于“上升螺旋”加速通道之中的國內(nèi)藥企不在少數(shù)。不知不覺中，曾經(jīng)被視為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)欠發(fā)達領(lǐng)域的中國創(chuàng)新藥，正迎來一場史無前例的激進時刻。
來源：氨基觀察 ，文／黃愷
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