ADC成為所有綜合型藥企和生物藥Biotech的標配。
ADC+IO成為未來5-10年腫瘤免疫的主要用藥方案。
這是創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的主線之一，還有沒上車的嗎？國內專注于ADC研發(fā)的上市公司不超過3家，樂普生物是其中之一。
作為一家穩(wěn)健低調的ADC藥企，樂普生物默默積累，現(xiàn)在進入收獲期。2個ADC產(chǎn)品（MGR003、MGR002）進入注冊性臨床階段，即將商業(yè)化；PD-1普特利單抗以差異化優(yōu)勢實現(xiàn)銷售爬坡，為ADC+IO聯(lián)用架構打下基礎。
同時，作為一個密集競爭的新興領域，ADC藥物設計技術正在持續(xù)改進和優(yōu)化，參與企業(yè)需及時進化，不進則退。樂普生物Hi-TOPi ADC 平臺正在批量孵化創(chuàng)新型ADC，MRG006A靶向腫瘤胚胎抗原ADC，無處于臨床階段的同類競品，具有全球范圍內FIC潛力。
01
ADC雙子星
今年10月，西班牙馬德里將群星閃耀，多家中國藥企的創(chuàng)新分子將在ESMO大會讀出重要數(shù)據(jù)。
樂普生物MRG003在NPC（晚期鼻咽癌）IIa期、HNSCC（晚期頭頸鱗癌）II期臨床研究中均觀察到令人鼓舞的數(shù)據(jù)，將在2023年ESMO大會上揭曉。這次數(shù)據(jù)讀出對國內ADC賽道以及公司的發(fā)展都有重要意義。
MRG003是國內代表性ADC藥物，為國內首個、全球范圍內臨床研究進度居前的EGFR靶向ADC藥物，有望填補EGFR靶向藥物二線及以上全身性治療失敗的 EGFR 陽性晚期或轉移性實體瘤（包括HNSCC、NPC及晚期NSCLC）患者未被滿足的醫(yī)療需求。
我國年新發(fā)NPC病例約6萬，占全球半數(shù)水平。系統(tǒng)化療是NPC的常見治療手段，復發(fā)或轉移后的治療手段欠缺，患者生存也較差，因此亟需新的治療策略。MRG003 NPC注冊性IIb期臨床入組正在進行中，并獲得CDE授予的突破療法認證和FDA授予的孤兒藥資格。
MRG003治療NPC Ⅱ期臨床研究結果顯示：在有效性分析集的57例受試者中，總體ORR為47.4%，DCR為79.0%，3個月DoR率為90%。ORR較傳統(tǒng)治療手段取得突破性進展，EGFR-ADC的出現(xiàn)為克服傳統(tǒng)的化療耐藥、TKI耐藥提供了新的解決方案。MRG003也在進行HNSCC的隨機、開放、多中心III期臨床研究。
MRG002（HER2靶向ADC）是另一臨近商業(yè)化的重點管線，差異化布局存在肝轉移的HER2陽性乳腺癌。在轉移性乳腺癌患者中，約50-70%患者合并肝轉移，患者情況一般迅速惡化，可于數(shù)月內死亡，是預后較差的轉移形式之一，屬于嚴重未滿足的臨床需求。
02
新平臺新靶點
ADC成為兵家必爭之地，如何單騎突圍？
Payload嘗試新型毒素或強毒素、Linker親水性設計、定點偶聯(lián)，這是海外主流ADC企業(yè)的探索，代表著ADC的技術發(fā)展方向。在技術上不能掉隊或走偏，這是對國內ADC企業(yè)的基礎要求。
開發(fā)新靶點，或者針對成熟靶點沿著A、D、C三個技術方向進行優(yōu)化，或者針對成熟靶點開發(fā)差異化適應癥，這是對國內ADC企業(yè)的進階要求。
萬物皆可偶聯(lián)，萬事皆需平臺。
在成熟平臺上拓展靶點與適應癥是更穩(wěn)健的方式，并且ADC是由抗體+Payload+Linker組合而成的整體，體系平衡比單一性質突出更為重要，這也需要平臺支持。
樂普生物創(chuàng)新的linker-payload平臺以“Hi-TOPi”的名稱亮相。
Linker更穩(wěn)定，在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定，在腫瘤細胞中高效釋放有效載荷；payload更有效，具有優(yōu)化的增強效力，其不是Pgp的底物，因此具有克服耐藥性的巨大潛力；療效與耐受性兼?zhèn)?，使用新型連接體有效載荷的ADC，在多種腫瘤類型的PDX中顯示出很強的抗腫瘤活性，并顯示出良好出色的安全性。
基于Hi-TOPi ADC 平臺，樂普生物開發(fā)出全球范圍內FIC潛力的ADC肝癌靶向候選藥物MRG006A，預計2024年初中美同時遞交IND。
樂普生物創(chuàng)新型ADC還有MRG004A和MRG001。
MRG004A為國內首個TF靶向ADC藥物，利用定點偶聯(lián)技術，將單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)至TF靶向單抗，正在中美進行實體瘤I/II期臨床研究，差異化布局胰腺癌適應癥。實體瘤的I期初步數(shù)據(jù)將在2023年CSCO年會上公布。
MRG001是一種臨床進度領先的CD20靶向ADC藥物，正在中國進行Ib期劑量擴展研究，用于治療DLBCL（彌漫大B細胞淋巴瘤）。中國有超過20萬DLBCL存量患者，目前一線R-CHOP療法失敗/耐藥后的治療手段相對有限。
我們看見樂普生物ADC管線，要么全球或國內首個，要么重點開發(fā)差異化適應癥，努力避免同質化。與此同時，TOPAbody多抗平臺開發(fā)出全球范圍內BIC潛力的新一代T細胞激動性抗體CTM012。
這讓人期待兩個創(chuàng)新平臺的合力，具有布局雙抗ADC的潛力。
03
樂普生物普特利單抗2023H1銷售收入4400萬元，預計全年有望達到1億元。
這再次驗證PD-1市場今年復蘇的情況，以及具有臨床價值或性能優(yōu)勢的PD-1正在收獲結構性增量。普特利單抗通過增強抗體與FcRn的結合，使得半衰期明顯比其他PD-1更長，起到長效作用，實現(xiàn)每三周給藥一次的方案，成本更低，依從性更佳。
普特利單抗已成功納入用于治療黑色素瘤和MSI-H/dMMR實體瘤的2023年CSCO及CSGO指南，表明臨床KOL的高度認可，并通過各種銷售渠道覆蓋約50個城市。
普特利單抗的重要價值，不僅在于造血能力，還將顯著強化ADC管線的競爭優(yōu)勢。ADC 作為“高效、靶向化療”，有望在一系列實體瘤中和 PD-1/L1單抗聯(lián)合用藥，實現(xiàn)療效的進一步提升，帶來更大的臨床獲益和商業(yè)價值。據(jù)華創(chuàng)證券醫(yī)藥預測，現(xiàn)有的 IO 療法中，近一半方案可能從 IO+化療升級為 IO+ADC，相關適應癥市場有望實現(xiàn) 100-200%擴容。
這意味著有PD-1產(chǎn)品線的ADC企業(yè)，將在競爭中占得先機。
樂普生物已完成MRG003與普特利單抗聯(lián)合治療實體瘤的I期試驗，并觀察到良好的初步數(shù)據(jù)，將在2023年CSCO年會上公布。目前正在進行II期臨床試驗。MRG002與普特利單抗聯(lián)合治療HER2表達實體瘤的I/II期臨床試驗正在進行中。
普特利單抗的商業(yè)化還傳遞出另外一個信息。在Biotech商業(yè)化初期，銷售費用通常會超過銷售收入，今年是樂普生物的商業(yè)化元年，2023H1銷售費用率為31.5%。并且在ADC產(chǎn)品多個適應癥進入注冊性臨床以及新平臺布局多個創(chuàng)新靶點的情況下，2023H1研發(fā)開支與去年同期基本持平。
這些都體現(xiàn)出樂普生物的平衡、高效的運營能力，優(yōu)先將資源投入到擁有最大潛力的適應癥及候選藥物，以確保資源得到最有效的配置，聚焦ADC管線臨床開發(fā)及與PD-1的聯(lián)用。
創(chuàng)新能力+運營能力，ADC+IO，樂普生物既有鮮明的差異化優(yōu)勢，又有全面均衡的能力，一個ADC龍頭長成所需的各種條件均已初步成熟，更多里程碑的兌現(xiàn)留待時間驗證。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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