在創(chuàng)新藥企的發(fā)展過(guò)程中，何時(shí)該激進(jìn)向前，何時(shí)又該保守發(fā)展，是一門(mén)學(xué)問(wèn)。
雖然，二者之間沒(méi)有對(duì)錯(cuò)之分，但若是在該保守的時(shí)候激進(jìn)了，在該激進(jìn)的時(shí)候保守了，很容易讓企業(yè)陷入困境之中。
關(guān)于保守與激進(jìn)之間的平衡之道，美國(guó)創(chuàng)新藥企Alnylam的做法，對(duì)當(dāng)下的國(guó)內(nèi)創(chuàng)藥企們頗具意義。
Alnylam擁有一款臨床早期數(shù)據(jù)極為優(yōu)秀的重磅炸彈藥物，并且其囊中金額足夠。不少投資者都希望Alnylam能夠選擇自行研發(fā)這款藥物，實(shí)現(xiàn)自身利益的最大化。
然而，權(quán)衡利弊，Alnylam選擇了最為穩(wěn)妥的藥物研發(fā)方式：和大藥企共同研發(fā)，以分?jǐn)偸★L(fēng)險(xiǎn)，也平攤利潤(rùn)。
對(duì)此，華爾街資金表示不解。合作達(dá)成后，Alnylam股價(jià)不漲反跌。
但從一家企業(yè)的經(jīng)營(yíng)角度來(lái)說(shuō)，這未嘗不是一個(gè)正確的選擇。在生物制藥寒冬里，哪怕實(shí)力再?gòu)?qiáng)勁的Biotech，在創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中，也沒(méi)有太多可以失敗的機(jī)會(huì)。
也因此，Alnylam的每一步都走得小心翼翼。這，也與過(guò)去幾年大肆建廠的biotech，形成了鮮明對(duì)比。
或許，Alnylam的選擇詮釋了這樣一個(gè)理念，在很多時(shí)候，激進(jìn)的策略，未必能夠成功；但穩(wěn)健的俗手，大概率可以保命。
/ 01 /
即將到來(lái)的降壓藥革命
在生物制藥領(lǐng)域，一款重磅炸彈藥物足以成就一家公司。比如說(shuō)，阿柏西普之于再生元、度普利尤單抗之于賽諾菲。
對(duì)于Alnylam來(lái)說(shuō)，RNAi降壓藥zilebesiran，就有極大的可能使其實(shí)現(xiàn)階級(jí)躍遷。
在公布早期臨床數(shù)據(jù)后，不少業(yè)內(nèi)人士將zilebesiran視為會(huì)深刻影響未來(lái)高血壓管理和治療的里程碑式發(fā)現(xiàn)。
具體來(lái)說(shuō)，在7月19日Z(yǔ)ilebesiran在醫(yī)學(xué)頂刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了的一期臨床研究結(jié)果顯示：
在單劑≥200mg zilebesiran給藥后，實(shí)現(xiàn)了24小時(shí)周期內(nèi)持續(xù)持久的血壓降低，且效果持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月；在800mg劑量下，zilebesiran治療在第6個(gè)月使得收縮壓和舒張壓分別平均降低22.5±5.1 mmHg和10.8±2.7mmHg。
這一初步臨床數(shù)據(jù)意味著，zilebesiran藥效可以持續(xù)半年時(shí)間之久，一年兩針控制高血壓或許會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。
要知道，近些年來(lái)高血壓領(lǐng)域仍然以主要是鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等老面孔為主。
而這些降壓藥大部分都需要日日服用，這也導(dǎo)致患者的依從性較差，而一旦漏服，患者的血壓可能控制也可能會(huì)出現(xiàn)大幅度波動(dòng)。
所以，一年只需注射兩次的zilebesiran足以改變高血壓的治療范式。
當(dāng)然，這還只是一期臨床試驗(yàn)，尚不能由此判斷zilebesiran的成敗走向。令人驚喜的是，不到兩個(gè)月后zilebesiran公布的二期臨床試驗(yàn)，再次取得到成功。
9月7日，在名為KARDIA-1的二期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，試驗(yàn)中使用300 mg和600 mg的Zilebesiran三個(gè)月后的24小時(shí)平均收縮壓降幅都超過(guò)了15mmHg，達(dá)到了臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。
從目前公布的一、二期臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，Zilebesiran或許能夠解決血壓波動(dòng)大、夜間血壓缺乏監(jiān)控、患者依從性差的問(wèn)題，成為高血壓治療領(lǐng)域不容忽視的一個(gè)選手。
/ 02 /
主動(dòng)讓出重磅炸彈藥物權(quán)益
隨著臨床數(shù)據(jù)的陸續(xù)出爐，人們對(duì)Zilebesiran未來(lái)的期待值不斷提高
要知道，全球約有12億高血壓患者，且80%的患者無(wú)法有效控制血壓，需要長(zhǎng)期用藥。患者規(guī)模足夠大、用藥周期足夠長(zhǎng)，
在這樣的情況下，未來(lái)Zilebesiran若是能夠成功，無(wú)疑能夠給 Alnylam制藥帶來(lái)極大的想象空間。
對(duì)于這樣一個(gè)可遇而不可求的藥物，華爾街的投資人們自然是希望Alnylam將藥物的權(quán)益全部攥在自己手里，搏上一搏晉升為一家Biophamra。
即便在國(guó)內(nèi)，面對(duì)同樣的情況，相信大多數(shù)國(guó)內(nèi)Biotech也會(huì)選擇冒險(xiǎn)的做法。
但是Alnylam的管理層，卻做出了與大多數(shù)人期待所不同的選擇。
7月24日，Alnylam與羅氏公司達(dá)成戰(zhàn)略協(xié)議，羅氏公司以3.1億美元的預(yù)付款，拿下了Zilebesiran在美國(guó)以外的全部治療權(quán)和在美國(guó)的共同治療權(quán)。
在美國(guó)市場(chǎng)，Alnylam與羅氏共同商業(yè)化，利潤(rùn)平分；在美國(guó)之外，羅氏擁有獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，Alnylam獲得低兩位數(shù)的銷售分成。
在研發(fā)方面，Alnylam將領(lǐng)導(dǎo)zilebesiran首個(gè)適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，所有成本Alnylam承擔(dān)40%、羅氏承擔(dān)60%。
看上去Alnylam是找了一個(gè)大腿，共同分擔(dān)藥物失敗的風(fēng)險(xiǎn)，但在投資者看來(lái)，這絕對(duì)不是一筆劃算的買賣。
因?yàn)閦ilebesiran早期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀，Alnylam資金也足夠，倘若Alnylam選擇支獨(dú)立研發(fā)這款藥物，便可獨(dú)享這款藥物未來(lái)所有的收入。
如今，雖然有羅氏共同分擔(dān)研發(fā)費(fèi)用，但這也意味著未來(lái)這款“重磅炸彈”的收入也要平分給羅氏。而這部分被分走的銷售額，本來(lái)能夠加速Alnylam從Biotech迅速成長(zhǎng)為Biophamra。
這一點(diǎn)，有再生元的經(jīng)歷在前。2007年，再生元與賽諾菲達(dá)成合作共同推度普利尤單抗，二者平分這款藥物的美國(guó)權(quán)益。2022年，這款藥物收入82.39億歐元，而再生元僅從中獲得了28.56億美元的銷售額分成。
試想一下，如果當(dāng)年再生元將這款產(chǎn)品的權(quán)益牢牢握在手中，如今再生元在全球藥企的排名，或許還能往前提升幾位。
也是出于這種擔(dān)憂，在與羅氏合作的消息公布后，Alnylam的股價(jià)反而下跌了3.87%。
/ 03 /
Alnylam的權(quán)衡利弊
不過(guò)，對(duì)于Alnylam來(lái)說(shuō)，其選擇和羅氏合作，也有著自己的考量。
Alnylam 首席執(zhí)行官表示，“此次合作使Alnylam以更穩(wěn)健的方式開(kāi)發(fā) zilebesiran。”
這不難理解，雖然zilebesiran早期臨床數(shù)據(jù)積極，但對(duì)于Alnylam來(lái)說(shuō)，想要單獨(dú)將zilebesiran推至上市仍然不是一件容易的事。
因?yàn)楦哐獕夯颊咭?guī)模龐大，所以zilebesiran想要獲批上市，勢(shì)必要進(jìn)行大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)。此前，Alnylam就提到zilebesiran會(huì)進(jìn)CVOT（心血管結(jié)果試驗(yàn)），用于評(píng)估藥物對(duì)心血管事件的影響。
從過(guò)往的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，這樣的臨床試驗(yàn)比普通臨床試驗(yàn)更費(fèi)時(shí)費(fèi)錢。
在時(shí)間上，分析師預(yù)測(cè)zilebesiran上市周期會(huì)被大幅拉長(zhǎng)，很難期望 zilebesiran在 2033 年之前上市。在金錢上，過(guò)往的歷史數(shù)據(jù)顯示，做一個(gè)3期CVOT試驗(yàn)大約需要花費(fèi)2、3億美元費(fèi)用。再加上后續(xù)自建商業(yè)化渠道，又是一筆不菲的開(kāi)銷。
雖然，目前為止Alnylam已經(jīng)有四款藥物獲批上市，賬上現(xiàn)金及有價(jià)證券也有著20億美元。但考慮到Alnylam還有著8億美元的流動(dòng)負(fù)債，同時(shí)公司還有多個(gè)產(chǎn)品需要研發(fā)，顯然單獨(dú)推進(jìn) zilebesiran的研發(fā)，對(duì)Alnylam來(lái)說(shuō)會(huì)有不小的壓力。
但與羅氏合作后，事情就不一樣了。
根據(jù)協(xié)議Alnylam只需要付出40%的研發(fā)費(fèi)用，而后續(xù)商業(yè)化全由這樣萬(wàn)一臨床失敗，也不至于傷到Alnylam的元?dú)猓具€能夠繼續(xù)發(fā)展其他項(xiàng)目。
同時(shí)，在Alnylam制藥看來(lái)，借助羅氏的銷售網(wǎng)絡(luò)，zilebesiran的銷售額將會(huì)更高。
Alnylam此前預(yù)計(jì)zilebesiran 在兩個(gè)適應(yīng)癥中有著超40億美元的機(jī)會(huì)。但在與羅氏合作后，Alnylam預(yù)計(jì)zilebesiran的峰值銷售潛力可能遠(yuǎn)超過(guò)40 億美元。
在一番權(quán)衡利弊之后，Alnylam的選擇也就可以理解。
/ 04 /
一場(chǎng)保守與激進(jìn)的對(duì)抗
當(dāng)然，對(duì)于Alnylam的選擇，我們無(wú)法用對(duì)或者錯(cuò)來(lái)衡量。只不過(guò)，在不同的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，企業(yè)做下的不同選擇，最終也會(huì)決定企業(yè)的命運(yùn)走向。
Alnylam選擇保守前進(jìn)的方針，確實(shí)能保證企業(yè)穩(wěn)步發(fā)展。過(guò)去，Alnylam也正是依靠這種保守、穩(wěn)健的發(fā)展策略，才得以在生物制藥寒冬中也能活得游刃有余，不斷向前發(fā)展。
但這個(gè)選擇另一面是，Alnylam延緩了從Biotech發(fā)展為biophamra的時(shí)機(jī)。
在美國(guó)能夠從Biotech成長(zhǎng)為biophamra的機(jī)會(huì)可遇而不可求，Alnylam錯(cuò)過(guò)這樣一次的機(jī)會(huì)，再等到下一個(gè)躍遷為biopharma的機(jī)會(huì)不知道要多久。
所以對(duì)于美股投資者而言，對(duì)于Alnylam的選擇，多少還是有一些遺憾的。
回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，在國(guó)內(nèi)像Alnylam這樣的保守派反而是少數(shù)。更多的國(guó)內(nèi)藥企都是激進(jìn)派，都?jí)粝氤蔀閜hamra。
即便不少biotech的產(chǎn)品遙遙無(wú)期，成為pharma的準(zhǔn)備工作早已經(jīng)提前部署，不斷融資以搭建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，擴(kuò)建廠房…….
寒冬之下，過(guò)于激進(jìn)的缺點(diǎn)暴露無(wú)遺，部分藥企又陷入了賣廠房求生的窘境。能力不夠卻硬要去湊，最后的結(jié)果，只會(huì)讓Biotech處于不上不下的困局中。
不是所有biotech都適合轉(zhuǎn)向去做pharma，也并不是每個(gè)Biotech都必須成為Biopharma。與其將自己置于不上不下的困境中，不如適時(shí)學(xué)會(huì)取舍，找到更適合自己的位置。
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