國內(nèi)有沒有生物醫(yī)藥基礎(chǔ)研究？
這只能露出尷尬而不失禮貌的微笑。國內(nèi)沒有類似NIH的機構(gòu)，基礎(chǔ)研究主要由公立大學及學術(shù)機構(gòu)承擔。你在北大醫(yī)學部科研網(wǎng)頁看見的都是得獎、發(fā)論文、申報項目及科研經(jīng)費，還有抖音熱播個別教授到處呼吁實行免費醫(yī)療。
其實，創(chuàng)新藥的繁榮并非本土生物科技自然孕育的結(jié)果，而是海歸科學家站在海外巨人的肩上推動的結(jié)果，新靶點、新機制、新技術(shù)、新藥物形式主要來自于美國。
2021年，我國政府在所有自然科學領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的投入為1679億元人民幣，僅相當于美國NIH在2022年對生物醫(yī)學領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的投入（據(jù)《中國科學院院刊》）。
NIH 2023財年預算增至490億美元。
在基礎(chǔ)研究無法提供原創(chuàng)靶點的現(xiàn)狀下，國內(nèi)創(chuàng)新藥企不得不卷向海外存量靶點。
在跨國藥企紛紛折戟的難成藥靶點上，比如SHP2、CD47、CD73、TIGIT、Trop-2（NSCLC適應癥），國產(chǎn)創(chuàng)新藥企尋覓“裂縫里的光”，分別通過單藥、聯(lián)合療法、雙抗或者ADC的形式重點布局，如果能夠突破，將是創(chuàng)新藥行業(yè)的劃時代進步。
于是，我們看見滿手死亡管線的Biotech。
01
基礎(chǔ)研究，高校何為
NIH（國立衛(wèi)生研究院）是美國基礎(chǔ)研究投入的重要機構(gòu)。
美國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的繁榮來源于基礎(chǔ)研究。2010年至2016年FDA批準的210個新藥中，每一個成果(新藥)都可以將原創(chuàng)性初始研究資源歸結(jié)到由NIH資助的工作（據(jù)《美國國家科學院院報》）。
在獲得首批新化合物（NMEs），特別是使用有針對性的藥物發(fā)現(xiàn)方法（包括重組生物制劑以及靶向機理）用于發(fā)現(xiàn)NMEs新藥之前，需要進行大規(guī)模的公共部門投資和重要領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，政府部門(主要通過NIH) 對從2010年至2016年批準的每種全新藥物的研究平均投入高達8.39億美元。其中，89％的成本與藥物的靶向或機理研究成本相關(guān)，11％的成本與首創(chuàng)（First-in-class）藥物合成及優(yōu)化相關(guān)，或與化合物或后續(xù)合成及優(yōu)化相關(guān)。
NIH的預算在2023財年增加43億美元，幾乎所有新資金都將流向ARPA-H（高級健康研究計劃局），其最初的重點是癌癥、糖尿病和阿爾茨海默病。這也昭示著創(chuàng)新藥高景氣的方向。
市場力量可比政府更好地將政府資助的技術(shù)商業(yè)化。美國高校把產(chǎn)生的知識有效地轉(zhuǎn)移到私營部門，教授與工業(yè)界緊密合作，提高政府基礎(chǔ)研究投入的轉(zhuǎn)化效率。自1980年拜杜法案頒布以來，學術(shù)技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動已為11000多家美國初創(chuàng)公司和200多種藥物和疫苗的開發(fā)作出貢獻。開發(fā)mRNA疫苗的關(guān)鍵技術(shù)即來自于賓夕法尼亞大學。
FIC或BIC管線有幾個來自國內(nèi)高校的原創(chuàng)？綠葉制藥LY03005（若欣林）由煙臺大學藥學院轉(zhuǎn)化，是中國首個自主研發(fā)的用于治療抑郁癥的化藥1類創(chuàng)新藥，作為一種 5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺 (DA) 三重再攝取抑制劑，仍然沿襲舊機制。60年來首款抑郁癥新機制口服療法——Auvelity（右美沙芬+安非他酮）緩釋片去年8月獲得FDA批準，研發(fā)企業(yè)Axsome當日股價上漲40%，至今沒有跌回去。
02
死亡海域，博得夠大
經(jīng)過前面烘托，請出今天的主角。宜明昂科9月5日在港交所上市，All in CD47，被投資者稱為“博得夠大”。
CD47靶點至今仍是死亡海域，羅氏、艾伯維、吉利德、BMS（新基）紛紛遇挫。安全性一直是CD47抗體的首要問題，其與人體紅細胞和血小板（普遍表達CD47）會有不可避免的結(jié)合，進而可能導致嚴重的血液毒性，如貧血、血小板減少癥和血凝反應。許多臨床階段的CD47抗體已展現(xiàn)因與紅細胞的結(jié)合活性，而導致嚴重的不良反應。
為解決安全性問題，幾乎所有CD47抗體均使用與Fcγ受體結(jié)合能力較弱的Fc同型，如IgG4和IgG2。盡管這樣的設(shè)計可能減少誘導巨噬細胞吞噬健康血細胞的風險，但使其對腫瘤細胞的免疫反應減弱，因此在CD47抗體臨床試驗中均未出現(xiàn)單藥完全緩解(CR)。
CD47 靶點最近接近成藥性的一次也失敗了。吉利德莫洛利單抗聯(lián)合阿扎胞苷聯(lián)合治療 MDS ，安全性數(shù)據(jù)良好，中期分析卻發(fā)現(xiàn)有效性不足，全劇終。
CD47低毒性與有效性暫不可兼得。
被錯付的明星靶點，據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，目前國內(nèi)有36 款CD47產(chǎn)品進入臨床階段，布局企業(yè)超過 30 家，其中，宜明昂科可能是賭性最大的Biotech，9條管線資產(chǎn)涉及CD47，如果靶點成藥風險爆雷，不會有第二次犯錯的機會。
不過，在國內(nèi)基礎(chǔ)研究薄弱的背景下，宜明昂科的管線布局仍然是正常的，屬于中性事件。
1、既然無力開發(fā)原創(chuàng)靶點，那么只有對海外存量靶點進行改良，挑戰(zhàn)MNC難成藥的靶點，總比扎堆同質(zhì)化好，也是差異化的一條路子。通過聯(lián)合療法、雙抗或者ADC的改造，說不定有逆襲的可能。
2、綜合型藥企管線分散，可能擁有N次犯錯的特權(quán)，但小型Biotech不適合大而全的平臺型架構(gòu)，聚焦于一個核心靶點，或者一種前沿技術(shù)，才是正常生態(tài)，當然爆雷歸零也是正常生態(tài)。所以，宜明昂科專注于CD47并沒有原罪。
這種邏輯傳導到投資，意味著Biotech的風險教育還有待深入。投資創(chuàng)新藥博的就是彈性，不是10倍的問題，而是0和10的問題。
宜明昂科在招股書中稱其CD47核心產(chǎn)品IMM01“具有前景的單藥有效性”，在I期單藥治療臨床研究中的27例可評估患者中，確認了兩例完全緩解（兩例CR）、一例部分緩解（一例PR）及13例疾病穩(wěn)定患者（包括六例觀察到的腫瘤明顯縮小病例）。在二期推薦劑量為2.0mg/kg的六例患者中，一例患者達到完全緩解（一例CR）及四例患者達到疾病穩(wěn)定（四例SD）。其CR、ORR數(shù)據(jù)嚴重偏低。
IMM01單藥已經(jīng)沒有前景。宜明昂科于2022年10月終止IMM01的II期單藥治療試驗，把資源用于基于IMM01的聯(lián)合療法及基于CD47的雙抗的臨床開發(fā)。IMM01以2.0 mg/kg的劑量與阿扎胞苷聯(lián)用三個治療周期后的ORR達到93.8%。相比之下，天境生物的來佐利單抗、吉利德的莫洛利單抗及信達生物的IBI188各自以30 mg/kg的劑量水平與阿扎胞苷聯(lián)用三個治療周期后的ORR分別達到80.6%、90.9%及93.9%。
宜明昂科稱，與全球管線中的其他CD47靶向分子相比，IMM01對CD47結(jié)合結(jié)構(gòu)域進行特別改造，不會在體外與人體紅細胞結(jié)合，并在I/II期臨床試驗中顯示出對患者良好的安全性和耐受性。
事實上，海外大廠每一個遇挫的CD47分子在早期臨床試驗中幾乎都有過美好時光。IMM01與阿扎胞苷聯(lián)用將于2024Q1開始關(guān)鍵性臨床試驗，IMM0306（CD47×CD20）將于2024Q3開始關(guān)鍵性臨床試驗，0和10 的終極答案將揭曉。
康方生物CD47單抗AK117作為聯(lián)合療法核心管線，臨床也在大規(guī)模推進。去年底《癌癥免疫治療雜志》發(fā)表的康方CD47單抗機制研究成果稱，AK117無血凝作用，可誘導巨噬細胞對腫瘤細胞的強大吞噬作用，無需較低的預劑量來預防貧血，且抗腫瘤活性良好。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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