2024年或?qū)⑹前贊?jì)、君實(shí)、和黃們出海“建勛章”的關(guān)鍵之年，但近期的系列波折，卻讓創(chuàng)新藥企們?cè)谄诖猩鑫窇帧啄昵安季值墓芫€，還要不要出海？要不要轉(zhuǎn)身與本土的Pharma合作？行業(yè)風(fēng)向邏輯是否生變？
時(shí)鐘指向下午6點(diǎn)，“創(chuàng)新一哥”百濟(jì)神州突然傳來“20分鐘后要召開一場線上媒體溝通會(huì)”的消息，打破了原本的平靜。
會(huì)上一眼望去，與百濟(jì)PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗相關(guān)的關(guān)鍵高層幾乎全員出席：吳曉濱、汪來、殷敏、閆小軍、祁彥。差不多同一時(shí)間，百濟(jì)發(fā)布兩則重磅消息：與諾華關(guān)于PD-1產(chǎn)品的合作終止、收回替雷利珠單抗全球權(quán)益；二是其PD-1在歐洲獲批首個(gè)適應(yīng)證，在FDA的一項(xiàng)上市許可申請(qǐng)也已獲受理。短短時(shí)間，驚雷乍響。剛接收這一信號(hào)的媒體發(fā)問皆尖銳犀利，欲刨根問底：商業(yè)化能否完全接住？是否會(huì)影響業(yè)績？是否有新的合作計(jì)劃？后續(xù)臨床開發(fā)策略是否有調(diào)整……此事已過去幾天，但業(yè)內(nèi)討論之聲仍不絕于耳。“利好”派因澤布替尼的單兵作戰(zhàn)到現(xiàn)在終于“雙百出?！倍?，但更多人因百濟(jì)全盤接回“孩子”而憂：在實(shí)體瘤上的商業(yè)化組織框架怎么搭，人怎么用，錢怎么花，是否會(huì)偏向利潤更高的領(lǐng)域作調(diào)整？值得肯定的是，百濟(jì)終于驗(yàn)證了“國產(chǎn)PD-1能不能出?！钡膯栴}。但緊接著，百濟(jì)又走到了尚且沒人走過的地方，前方似乎仍舊是大霧迷茫。“我們完全有信心在全球?qū)D-1的商業(yè)化做好?！卑贊?jì)的底氣，源自近幾年交出的商業(yè)化成績單，以及已經(jīng)搭建起的較成熟的商業(yè)化體系。首先，百濟(jì)BTK抑制劑澤布替尼（百悅澤）很可能成為國內(nèi)首個(gè)10億美元級(jí)“重磅炸彈”。2023上半年，澤布替尼全球銷售額為36.12億元，超出去年同期2倍之多，目前已在美國、中國、歐洲、英國、加拿大等超過65個(gè)市場獲批多項(xiàng)適應(yīng)證。另一核心產(chǎn)品替雷利珠單抗作為國內(nèi)第7款上市的PD-1產(chǎn)品，雖姍姍來遲，但卻完成了快速脫穎而出、漂亮“趕超”到成為市場第一的強(qiáng)勢(shì)猛攻。過去兩年，替雷利珠單抗適應(yīng)證拓展速度爆發(fā)，在“選大”的同時(shí)爭取到了對(duì)肺癌和肝癌的先發(fā)位置，且一些適應(yīng)證是國產(chǎn)PD-1系列中首度獲批。截至今年上半年，替雷利珠單抗11項(xiàng)已獲批適應(yīng)證中，有9項(xiàng)納入國家醫(yī)保目錄，為同行最多。在對(duì)PD-1醫(yī)保和準(zhǔn)入整體節(jié)奏有較好的把握下，上半年市場銷量再次提速，銷售額同比增長42.5%，達(dá)到18.36億元。當(dāng)然，百濟(jì)PD-1迅猛增勢(shì)必然離不開本身的臨床療效，在歐洲獲批是一大證明，除此之外國內(nèi)如康方生物、齊魯制藥在內(nèi)的多家藥企將替雷利珠單抗作為頭對(duì)頭III期臨床的參照藥物，也能有效佐證。商業(yè)化產(chǎn)品的成功，離不開百濟(jì)完善的商業(yè)化策略。一方面，百濟(jì)根據(jù)產(chǎn)品的成長性和盈利貢獻(xiàn)程度來確定各類產(chǎn)品的投入力度。另一面，百濟(jì)根據(jù)國內(nèi)腫瘤市場的成熟程度制定差異化的商業(yè)策略。在PD-1上面，百濟(jì)有專門負(fù)責(zé)肺癌、肝癌、消化道腫瘤等瘤種的專隊(duì)。一直以來，百濟(jì)在商業(yè)化上呈現(xiàn)“產(chǎn)品未至，銷售先行”的特點(diǎn)。早在2017年，百濟(jì)與新基合作，拿到兩款血液瘤產(chǎn)品，為澤布替尼商業(yè)化提前鋪墊；而與安進(jìn)和諾華的合作，也讓其在實(shí)體瘤的商業(yè)化上有了良好開局。正因如此，綠葉制藥不久前就其重磅產(chǎn)品的商業(yè)化與百濟(jì)達(dá)成了合作。然而，計(jì)劃趕不上變化，如今失去諾華的“支撐”，替雷利珠單抗遠(yuǎn)赴歐洲的商業(yè)化開局，還能維持漂亮的姿態(tài)嗎？行業(yè)希望如此，但不可否認(rèn)的是，還有很多挑戰(zhàn)，正等待著百濟(jì)。主要挑戰(zhàn)一，百濟(jì)在歐洲市場的銷售經(jīng)驗(yàn)或有待成熟，且此前在歐洲的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注在血液腫瘤領(lǐng)域。數(shù)據(jù)最為直觀。上半年，澤布替尼銷售情況雖較好，不過約70%的收入貢獻(xiàn)源自美國市場，充分覆蓋的是美國的血液科重點(diǎn)醫(yī)生和臨床中心，另中國市場的貢獻(xiàn)近20%，歐洲、英國、加拿大、澳大利亞等市場表現(xiàn)相對(duì)不算突出。另一面，百濟(jì)在溝通會(huì)上表示，之前已經(jīng)組建了血液瘤商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，能覆蓋主要國家政府事務(wù)、醫(yī)保、商業(yè)保險(xiǎn)的基礎(chǔ)框架已搭建完成，后續(xù)需做的僅是“量的擴(kuò)大”。不過，在上半年財(cái)報(bào)中，百濟(jì)提到在歐洲已經(jīng)建立了一支商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，但重點(diǎn)關(guān)注仍是血液腫瘤治療領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)思想領(lǐng)袖。澤布替尼的適應(yīng)證是血液腫瘤，相對(duì)于肺癌、肝癌、胃癌等多種分型復(fù)雜、多樣的實(shí)體瘤，資源更為聚焦、集中的血液腫瘤相對(duì)更適合作為海外商業(yè)化建設(shè)的入門產(chǎn)品。反過來，PD-1所在的實(shí)體瘤領(lǐng)域，將面臨更多荊棘。搭建起一個(gè)更具挑戰(zhàn)性的實(shí)體瘤商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，意味著更多的資金和人力投入。2022年，百濟(jì)的銷售費(fèi)用約為60億元，銷售費(fèi)用率高達(dá)62.7%。今年上半年，百濟(jì)神州銷售費(fèi)用超過了34億元，如繼續(xù)產(chǎn)生更高的商業(yè)化投入，會(huì)加速消耗賬上現(xiàn)金。這筆帳，百濟(jì)又該如何算？挑戰(zhàn)二，歐洲市場的復(fù)雜性怎么面對(duì)？一位曾花費(fèi)大量時(shí)間研究不同國家市場并量身制定市場策略的資深大佬告訴E藥經(jīng)理人，在歐洲，雖然產(chǎn)品上市申請(qǐng)注冊(cè)可以通過歐盟EMA，但各個(gè)國家的醫(yī)保準(zhǔn)入不一樣，準(zhǔn)入復(fù)雜程度相當(dāng)高，政策規(guī)定更是“五花八門”。尤其是意大利，每個(gè)省都有自己的支付方式，需要一個(gè)一個(gè)地做工作。疊加不同的藥品注冊(cè)與醫(yī)保支付體系，單一戰(zhàn)略可能無法解決不同市場各自的挑戰(zhàn)。而在復(fù)雜的市場中運(yùn)營，企業(yè)需要投入大量精力與資金。挑戰(zhàn)三，產(chǎn)品自身是否扛得住競爭。澤布替尼用“頭對(duì)頭”對(duì)比BTK抑制劑老大哥的方式證明了同類最優(yōu)的優(yōu)勢(shì)，助其關(guān)鍵的大適應(yīng)證得以快速獲批。但對(duì)于替雷利珠單抗這一上市順位較晚的PD-1來說，雖具備一定的低價(jià)優(yōu)勢(shì)，但此次在歐盟獲批的二線食管鱗癌（ESCC）這一適應(yīng)證，不如在中、日、韓等亞洲國家“吃香”，而市場中更是有K藥、O藥等PD-1老“霸主”相爭。合作戛然而止，給百濟(jì)PD-1出海后的第一步，蒙上了陰影。在溝通會(huì)上，百濟(jì)也提到，并不排除與其他公司合作的可能性，一切要看整個(gè)事情的演化。接下來，關(guān)于替雷利珠單抗在全球的臨床研發(fā)策略、注冊(cè)會(huì)否有調(diào)整？也備受關(guān)注。先肯定的是，作為實(shí)體瘤領(lǐng)域的“基石”產(chǎn)品，繼續(xù)打造替雷利珠單抗聯(lián)合用藥方案的策略不會(huì)變。百濟(jì)回應(yīng)：目前有10款以上的藥物和替雷利珠單抗做聯(lián)合開發(fā)，會(huì)堅(jiān)定不移將現(xiàn)有進(jìn)程加速往前推。另外，百濟(jì)表示雖此前與諾華達(dá)成合作，但大部分關(guān)于PD-1的全球臨床由百濟(jì)進(jìn)行，尤其是后期臨床試驗(yàn)。從適應(yīng)證來看，截至今年上半年，百濟(jì)在全球和中國啟動(dòng)或完成了21項(xiàng)潛在注冊(cè)可用臨床試驗(yàn)，包括13項(xiàng) III期臨床試驗(yàn)和4項(xiàng)關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)。其中，在ESCC領(lǐng)域共有3項(xiàng)，覆蓋2項(xiàng)全球性臨床，此次FDA受理的也是針對(duì)用于治療一線ESCC患者。除此之外，截至今年上半年百濟(jì)PD-1針對(duì)肺癌、肝癌、胃癌展開了全球性臨床試驗(yàn)，肺癌1項(xiàng)，肝癌2項(xiàng)（1項(xiàng)為單臂試驗(yàn)），胃癌1項(xiàng)。百濟(jì)在溝通會(huì)上給外界釋放的信號(hào)是，希望胃癌、肺癌這兩個(gè)大適應(yīng)證能盡快獲批，并將進(jìn)一步推動(dòng)申報(bào)，尤其是可關(guān)注在歐盟推動(dòng)肺癌適應(yīng)證的進(jìn)展，而在美國FDA方面可以期待其它適應(yīng)證獲批。然而，在通往FDA獲批路上，替雷利珠單抗的艱辛似乎可以預(yù)想。作為全球創(chuàng)新藥規(guī)模最大、藥品價(jià)格最高的市場，美國往往是中國藥企出海的首選之地。大約8年前，百濟(jì)便開始和FDA溝通。2021年1月，百濟(jì)與諾華簽訂授權(quán)協(xié)議，授予諾華在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國等多地生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗的權(quán)利。同年9月，百濟(jì)基于全球多中心的III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)首次向FDA遞交了替雷利珠單抗的新藥上市申請(qǐng)，第一個(gè)申請(qǐng)的適應(yīng)證便為鱗狀食管癌（ESCC）。不過，在去年7月，F(xiàn)DA延期了替雷利珠單抗針對(duì)該適應(yīng)證BLA的審批時(shí)間，原因是無法如期在中國完成所需的現(xiàn)場核查工作。在FDA延期審批的同時(shí)，諾華決定暫不推進(jìn)原定下半年在美國遞交用于二線非小細(xì)胞肺癌的上市申請(qǐng)計(jì)劃。諾華首席執(zhí)行官曾在接受外媒采訪時(shí)透露，F(xiàn)DA認(rèn)為百濟(jì)主導(dǎo)的臨床研究在患者數(shù)量和使用的標(biāo)準(zhǔn)治療方面沒有充分反映美國人群特征。至今，F(xiàn)DA已受理替雷利珠單抗的一項(xiàng)上市許可申請(qǐng)，用于一線治療ESCC患者，但能否獲批，還是個(gè)未知數(shù)。從諾華“分手”之事上能嗅到蛛絲馬跡，PD-1的邏輯或許生變。去年，諾華放棄了在美國遞交替雷利珠單抗一線治療鼻咽癌、非小細(xì)胞肺癌這兩大適應(yīng)證的上市申請(qǐng)。其在接受外媒采訪時(shí)還這樣表示：PD-1的前景發(fā)生了很大變化，也正因如此，會(huì)重新評(píng)估其產(chǎn)品布局策略。除此之外，君實(shí)和信達(dá)的PD-1產(chǎn)品也在赴FDA上市路上屢屢受挫。一位曾在任職于FDA的行業(yè)人士表示，在FDA提出project optimus計(jì)劃（要求更多的劑量探索和劑量優(yōu)化）和project diversities指南（要求藥企的臨床試驗(yàn)盡可能地納入更多人種）后，國產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海FDA的路已經(jīng)更難了。此外，中國本土生物醫(yī)藥公司出海項(xiàng)目被退回，還可能是跟監(jiān)管環(huán)境以及市場趨勢(shì)有關(guān)。有受訪者表示，先是FDA要求美國的臨床試驗(yàn)是國際多中心臨床，另外某些在制造方面的監(jiān)管政策收緊，可能會(huì)導(dǎo)致在中國生產(chǎn)的產(chǎn)品出海較為困難。而從整體產(chǎn)品研發(fā)布局來看，財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2022年和2023上半年在研項(xiàng)目投入方面，關(guān)于替雷利珠單抗的投入要小于澤布替尼。作為最具代表性的自研產(chǎn)品之一，百濟(jì)仍在持續(xù)開發(fā)潛在“同類最佳”sonrotoclax（BCL2抑制劑）和BTK CDAC作為澤布替尼的補(bǔ)充，進(jìn)一步擴(kuò)展至更多的惡性血液疾病領(lǐng)域，以夯實(shí)城墻。可以想象，如果沒有下一個(gè)合作伙伴，自己做PD-1全球研發(fā)和商業(yè)化的百濟(jì)，勢(shì)必要面臨全系統(tǒng)的挑戰(zhàn)。但百濟(jì)遇到的問題，并不會(huì)是孤例，他是藥企出海都會(huì)遇到的，行業(yè)到底要從中學(xué)習(xí)什么？今年以來，已有數(shù)款國產(chǎn)創(chuàng)新藥被跨國藥企退回，如凌科藥業(yè)的JAK1抑制劑、基石藥業(yè)的PD-1/PD-L1、諾誠健華奧布替尼、加科思SHP2抑制劑……顯而易見，背后幾乎共有的原因是MNC調(diào)整管線的邏輯。如諾華二次“退貨”百濟(jì)產(chǎn)品，實(shí)際是在其聚焦五大領(lǐng)域后調(diào)整的結(jié)果，目前諾華在研項(xiàng)目數(shù)量已經(jīng)縮減不少，其中實(shí)體瘤便是“受災(zāi)”最嚴(yán)重的領(lǐng)域，且更為注重新興技術(shù)。有業(yè)內(nèi)人士向E藥經(jīng)理人表示，“其實(shí)合作MNC是一個(gè)動(dòng)態(tài)學(xué)習(xí)的過程，應(yīng)該對(duì)其中產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)作出應(yīng)對(duì)準(zhǔn)備和理性分析。在合作過程中，要學(xué)習(xí)MNC國際化的模式和‘培養(yǎng)產(chǎn)品’的合理方式。更要記住自己的最終目標(biāo)是煉成深入骨髓的全球化思維、培養(yǎng)具備全球化能力的團(tuán)隊(duì)。”上述人士也認(rèn)為，“出?！倍郑嗍且粋€(gè)過程，應(yīng)在幾年前布局的“舊產(chǎn)品”和極具FIC/BIC潛力的產(chǎn)品，以及更早更新的產(chǎn)品上作出合適的策略、達(dá)成平衡。一大趨勢(shì)是，當(dāng)PD-1等早已經(jīng)很“卷”的產(chǎn)品還在絞盡腦汁出海時(shí)，一些聚焦基礎(chǔ)科學(xué)成果轉(zhuǎn)化、原始創(chuàng)新的早期研發(fā)公司和高校團(tuán)隊(duì)正在被羅氏、諾和諾德、AZ等MNC納入中國“生態(tài)圈”。理應(yīng)看到，MNC中國生物技術(shù)“淘金”熱正在向更早期前移，來自中國的基礎(chǔ)科學(xué)創(chuàng)新成果正在以MNC“養(yǎng)成式“的新模式走向全球。但在另一面，對(duì)于一眾“舊產(chǎn)品”，該怎么辦？上述業(yè)內(nèi)人士表示，可以探索新的出海目的地、“曲線”實(shí)現(xiàn)其出海目的。同為國產(chǎn)PD-1四小龍的君實(shí)已經(jīng)開始探索新的出海目的地，與康聯(lián)達(dá)生技合作，在東南亞地區(qū)9個(gè)國家對(duì)特瑞普利單抗進(jìn)行合作開發(fā)和商業(yè)化?？捣缴镆残荚谡筇烨缰?，為派安普利單抗找到了新的合作伙伴Specialised Therapeutics，授予后者在澳大利亞、新西蘭等東南亞11個(gè)國家關(guān)于該產(chǎn)品的獨(dú)家銷售權(quán)。而復(fù)宏漢霖更是很早便開始拓展東南亞地區(qū)市場，其出海實(shí)力已被業(yè)內(nèi)公認(rèn)。在目的地選擇上要作出更多斟酌的同時(shí)，一個(gè)趨勢(shì)悄然出現(xiàn)：創(chuàng)新藥企陸續(xù)“牽手”本土Pharma。僅今年8月，就傳出三起本土Pharma與創(chuàng)新藥企的合作交易：濟(jì)川藥業(yè)與南京征祥醫(yī)藥；德琪醫(yī)藥與翰森制藥；先聲藥業(yè)旗下的抗腫瘤創(chuàng)新藥公司先聲再明與邁博太科?？梢钥吹?，此類其合作日漸活躍，兩兩合作都希望在新的行業(yè)趨勢(shì)下達(dá)成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。
來源：E藥經(jīng)理人
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