“核”心力爆發(fā)，RDC為何值得期待？

ADC、PDC、RDC、 AOC、ABC、FDC......，近年來，偶聯(lián)藥物的開發(fā)讓人眼花繚亂，當真是“萬物皆可偶聯(lián)”。

2018年，諾華的Luthera上市，掀起了RDC藥物開發(fā)的浪潮，近幾年RDC交易金額和數(shù)量節(jié)節(jié)攀升，疊加政策的偏愛，RDC領(lǐng)域名聲大振，吸引著國內(nèi)外藥企投身其中。

RDC：核藥高壁壘下的新賽道

我們知道，核藥兼具放射性和半衰期，這將涉及放射性同位素獲取、放射性藥品業(yè)務資質(zhì)、環(huán)保要求等諸多問題，存在復雜的技術(shù)壁壘。另一方面，由于核藥的特質(zhì)，生產(chǎn)企業(yè)需具備生產(chǎn)許可證，經(jīng)營企業(yè)需具有經(jīng)營許可證，行業(yè)面臨包括藥監(jiān)、環(huán)保等部門在內(nèi)塑造的較高政策壁壘。

盡管傳統(tǒng)核素在腫瘤治療和診斷領(lǐng)域有重要作用，但是其存在的缺陷也很明顯：傳統(tǒng)核藥的靶向性很差，考慮到高能射線對正常人體細胞也具有殺傷作用，這會引起嚴重的毒副作用。此外，傳統(tǒng)核素只有一個原子大小，進入體內(nèi)可以“隨意穿梭”，這就導致核藥的體內(nèi)穩(wěn)定性很差，由此帶來新藥上市最為致命的“不可控性”，因此發(fā)展新一代的核素藥物勢在必行。

放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）是在傳統(tǒng)核素的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，其基本結(jié)構(gòu)包括左側(cè)配體、中間的連接子和右側(cè)的核素三部分，結(jié)構(gòu)與我們熟知的ADC藥物比較類似，但是也有不少區(qū)別。

RDC的結(jié)構(gòu)，圖片來源：https://www.pharmcube.com/index/news/article/7142

首先RDC的最終起效成分是核素，與ADC中起效成分payload需要進入細胞內(nèi)發(fā)揮藥效不同，放射性核素無需進入細胞內(nèi)，只要靠近腫瘤細胞就可以發(fā)揮殺傷作用，因此一個核素可以同時對多個腫瘤細胞進行“交叉火力”覆蓋。

其次，RDC的連接子需要結(jié)合核素，因此通常是雙功能螯合劑，一端能結(jié)合配體，一端能以螯合劑的形式結(jié)合核素，目前常用的核素螯合劑主要包括DOTA、TETA和NOTA等，有些是通用螯合劑，有些則是特定核素的專用螯合劑。

此外，RDC的配體形式也多于ADC類藥物，可以是抗體、多肽和小分子，能根據(jù)不同腫瘤細胞的特征靶點進行選擇，如針對前列腺癌的PMSA靶點、針對神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的SSTR靶點等。連接上具有腫瘤靶向的配體后，RDC藥物可以將核素精確“制導”至病灶部位，由于腫瘤深層位置相較于外圍缺少血管，而RDC的配體可以是小分子或者多肽，體積比ADC小很多，更容易進入腫瘤內(nèi)部組織，發(fā)揮殺傷作用。

也就是說，RDC藥物可以將放射性核素釋放的能量高度聚集在癌細胞直徑的幾倍范圍內(nèi),從而最大限度地減少對周圍正常組織的損害。這使其可以有效殺死癌細胞的同時保護正常組織，具有良好的療效和低的不良反應,能夠延長晚期癌癥患者的生存期,這對晚期腫瘤的治療意義重大。

因此近年來，RDC藥物成為業(yè)界公認的未來最具潛力的，效果最好的核素腫瘤靶向治療藥物，逐漸興起，相較于內(nèi)卷嚴重的ADC藥物領(lǐng)域，在核藥壁壘下的RDC領(lǐng)域給眾多核企業(yè)帶來新機遇。

諾華60億美元押對寶，核藥向治療用RDC傾斜

核藥經(jīng)過一百多年的的發(fā)展，進行了一系列的發(fā)展和迭代，細分出了診斷用核藥和治療用核藥兩大類。在過去幾十年，診斷性核藥作為PET-CT/SPET-CT的示蹤劑一直占據(jù)主導地位。直到2018年，諾華的RDC治療藥物Lutathera（177Lu dotatatc）上市，將治療用RDC藥物帶進大眾視野。

自2016 年以來， FDA 批準了9 款 RDC 藥物，靶點主要集中在PSMA、SSTR等，用于治療前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，其中7款是診斷用的RDC藥物，只有2款治療用RDC獲批，即來自諾華的Lutathera和Pluvicto。

2016年以來FDA批準上市的RDC，圖片來源：新浪醫(yī)藥

Lutathera是2017年率先獲得歐盟批準，緊接著在2018年1月，又獲得美國FDA批準上市。上市后展現(xiàn)出了強大的療效備受市場青睞，上市當年全球營收1.67億美元，第二年Lutathera實現(xiàn)翻兩倍以上的增長，以4.41億美元的年銷售額證明了自己的價值。

之后，受到新型冠狀病毒肺炎影響，2020年Lutathera全年實現(xiàn)凈銷售額4.45億美元，同比僅增長1%，與上一年基本持平，2021年的銷售額維持在4.75億美元，2022年營收4.71億美元，似乎Lutathera的也出現(xiàn)了增長瓶頸。

不過隨著疫情散去，2023H1，Lutathera銷售額3億美元，同比增長42%，Lutathera或?qū)⒅鼗馗咚僭鲩L軌道，Lutathera作為第一款治療用途的RDC藥物，在營收能力上算是開了個好頭。

不過，諾華在核藥領(lǐng)域的“雄心”沒有止步于Lutathera。2022年諾華推出第二款治療用RDC產(chǎn)品Pluvicto，用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性前列腺癌 (mCRPC)成人患者，也是全球首款靶向PSMA的放射性配體療法。

上市首年，Pluvicto銷售2.7億美元，展現(xiàn)出比Lutathera更強的爆發(fā)力，2023Q1，Pluvicto單季銷售額了2.11億美元，同比增長18%，超出華爾街11%的預期，到2023Q2，Pluvicto繼續(xù)放量，銷售2.4億美元，也就是說，僅2023上半年P(guān)luvicto銷售總額達到就高達4.5億美元，增長勢頭已經(jīng)超越Lutathera。

值得注意的是，諾華的這兩款治療用RDC藥物并非親生，2017年諾華以高達39億美元的金額收購了法國生物技術(shù)公司Advanced Accelerator Applications ，獲得了Lutathera，2018年，諾華又斥資21億美元（溢價54%）收購Endocyte，重金將Endocyte旗下僅開發(fā)一年的Pluvicto收入麾下。

當下Lutathera和Pluvicto兩款產(chǎn)品都已獨當一面，是諾華的重磅藥物。如此看來，諾華合計60億美元押注治療用RDC藥物領(lǐng)域，確實眼光獨到。

同時，諾華Lutathera和Pluvicto兩款產(chǎn)品的成功，激起了國內(nèi)外核藥研發(fā)的熱情，尤其是RDC賽道，已逐漸形成了風潮。

資本和政策雙加特，國內(nèi)RDC領(lǐng)域升溫

根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，預計未來5年我國放射性藥物行業(yè)市場規(guī)模年復合增長率將達到21.4%，于2023年達到78.1億元，是2018年的2.63倍，預計到2026年市場規(guī)模將超過百億。

全球核醫(yī)學市場蓬勃發(fā)展，但我國的核醫(yī)學起步較晚，目前在放射性藥物全球市場中，中國市場占比僅為6%，與歐美存在較大的差距，近年來，我國陸續(xù)出臺了多個政策文件，促進中國核藥發(fā)展。

近年出臺的核藥相關(guān)政策，圖片來源：華福證券研究所

政策的推動疊加廣闊的市場前景，核藥相關(guān)企業(yè)備受資本青睞，近幾年，核藥交易頻繁出現(xiàn)。

根據(jù)動脈橙統(tǒng)計，目前中國核藥領(lǐng)域共有69家投資機構(gòu)布局一共完成了30筆融資，融資總額超過31.65億元。2022年核醫(yī)學行業(yè)熱度攀升，全年融資近9億元。核藥是2022年創(chuàng)新藥領(lǐng)域過億級融資事件占比最高的細分賽道，從投資輪次和頻次來看，處于A輪階段的企業(yè)最多，占比為31%，企業(yè)累計投資額超過億元的有8家，占比高達50%。遠大醫(yī)藥東誠藥業(yè)、中國同輻三家企業(yè)已經(jīng)IPO，多家初創(chuàng)企業(yè)獲得明星機構(gòu)大額投資。

據(jù)悉，全球核治療性放藥復合年均增長率 39.1%，診斷性放藥復合年均增長率 7.0%，未來治療性放射性藥品將是核醫(yī)藥市場發(fā)展的重要推力，RDC是目前臨床實操中唯一能夠?qū)崿F(xiàn)診療一體化的核藥，國內(nèi)眾多核藥玩家也紛紛切入RDC賽道。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)企業(yè)已披露超70條涉及診斷性核藥、治療性核藥的在研管線，開展RDC藥物開發(fā)的企業(yè)除了雙寡頭中國同輻和東誠藥業(yè)，還有遠大醫(yī)藥、晶核生物、科倫博泰、智核生物、恒瑞醫(yī)藥、核欣醫(yī)藥、先通醫(yī)藥等。特別是核素镥[177Lu]的研發(fā)關(guān)注度較高，布局的企業(yè)有遠大醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、先通醫(yī)藥等。

其中，遠大醫(yī)藥是國內(nèi)RDC領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。自2018年開始，通過堅持全球化布局的發(fā)展戰(zhàn)略，遠大醫(yī)藥聯(lián)合Sirtex、Telix以及德國ITM，在抗腫瘤領(lǐng)域逐漸搭建了具有國際化一流水平的核藥診療平臺，重點布局的放射性藥物診療平臺?，F(xiàn)已擁有10款全球創(chuàng)新產(chǎn)品，包括釔[90Y]微球注射液及其余9款RDC藥物，除布局177Lu，還涵蓋68Ga、131I、90Y、89Zr、99mTc內(nèi)的5種核素，適應癥覆蓋肝癌、前列腺癌、透明細胞腎細胞癌等。

另外，“一哥”恒瑞醫(yī)藥也大舉進軍核藥引發(fā)業(yè)界高度關(guān)注，恒瑞醫(yī)藥目前有兩款核產(chǎn)品進入臨床階段，分別為診斷RDC藥物鎵[68Ga]伊索曲肽注射液和治療用RDC藥物镥[177Lu]氧奧曲肽注射液，目前镥[177Lu]氧奧曲肽注射液用于治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，目前國內(nèi)已經(jīng)進入臨床Ⅲ期。

研發(fā)進度靠前的還有先通醫(yī)藥研發(fā)的國內(nèi)首個SSTR靶點核藥镥[177Lu]氧奧曲肽注射液，目前正積極推進國內(nèi)Ⅲ期臨床，首例受試者已于2022年9月在組長單位中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心順利完成隨機入組并順利完成給藥。

值得注意的是，9月14日，科倫博泰以3580萬元的首付款和里程碑付款引進西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院骨靶向放射性偶聯(lián)藥物TBM-001，這筆交易背后最大的看點是作為ADC領(lǐng)域的黑馬科倫博泰，也向RDC領(lǐng)域進軍，除TBM-001外，科倫博泰與西南醫(yī)大附屬醫(yī)院亦啟動了其他針對未滿足臨床需求RDC藥物的合作開發(fā)。

總體來看，RDC藥物憑借其在疾病診斷和治療上獨特的優(yōu)勢，得到越來越多的關(guān)注，當前中國RDC領(lǐng)域雖處于初級階段，但隨著核素監(jiān)管政策驅(qū)動以及資本的追捧，中國RDC創(chuàng)新加速，賽道在持續(xù)升溫，未來可期。 

參考資料：

1、各核藥企業(yè)年報、官網(wǎng)、公告信息

2、《核藥應用場景廣泛，關(guān)注百億美元藍海市場》華福證券，2023年6月11日

3、《恒瑞布局領(lǐng)先的稀缺藥物領(lǐng)域，正靜悄悄爆發(fā)》瞪羚社，2023年5月9日

4、《全球里程碑事件已出現(xiàn)，國內(nèi)資本熱捧RDC》第一財經(jīng)陸家嘴，2023年7月12日