RAS是一種重要的致癌基因，此前一直被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)，直到全球首款獲批的KRAS抑制劑上市，打破這一僵局。然而，Sotorasib近期受到了FDA ODAC對(duì)其療效的質(zhì)疑：ODAC認(rèn)為主要研究終點(diǎn)盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS）無法被可靠地解釋；此外，全球第二款上市的KRAS G12C抑制劑Adagrasib也在歐盟上市時(shí)遇到阻礙，上市申請(qǐng)被EMA建議拒絕。盡管FDA和EMA暫時(shí)沒有作出下一步動(dòng)作，但對(duì)于KRAS抑制劑來說，其面臨的嚴(yán)峻“大考”，隨著時(shí)間的推移變得日漸撲朔迷離。RAS突變是許多癌癥的遺傳驅(qū)動(dòng)因素，包括結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、肺腺癌、黑色素瘤和某些血液系統(tǒng)癌癥。雖然這些腫瘤類型是由RAS突變驅(qū)動(dòng)的，但亞型，密碼子和RAS突變的頻率因組織類型而異。大約32%的LUAD，86%的PDAC和41%的CRC由KRAS突變驅(qū)動(dòng)，KRAS突變主要發(fā)生在這些腫瘤類型的密碼子12處。相比之下，29%的黑色素瘤是由NRAS突變驅(qū)動(dòng)的，與KRAS不同，這些突變發(fā)生在密碼子61處（圖1）。此前，由于KRAS蛋白的無特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)以及KRAS與GTP、或GDP的結(jié)合非常強(qiáng)等原因，導(dǎo)致KRAS一直被認(rèn)為“不可成藥”靶點(diǎn)。直到首款KRAS G12C抑制劑Sotorasib的上市打破了這個(gè)僵局。目前，全球僅有的兩款靶向KRAS G12C抑制劑Sotorasib和Adagrasib獲批上市，然而上市后的表現(xiàn)不盡人意。近日，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）針對(duì)Sotorasib的III期驗(yàn)證臨床CodeBreak 200進(jìn)行一場(chǎng)論證會(huì)議，最終以2票贊同，10票反對(duì)，認(rèn)為主要研究終點(diǎn)盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS）無法被可靠地解釋。Adagrasib是全球第二款獲批上市的KRASG12C藥物，于2022年12月12日被FDA批準(zhǔn)上市。今年7月，該款藥物在進(jìn)軍歐盟時(shí)，其上市申請(qǐng)被EMA建議拒絕。隨著Sotorasib受到了FDA ODAC對(duì)其療效的質(zhì)疑，及Adagrasib在歐盟上市受阻，給其余在研KRAS抑制劑的未來，增添一絲不確定性。雖然藥物進(jìn)展一波三折，但KRAS抑制劑賽道依舊熱火朝天，且目前上市的兩款藥物僅靶向KRAS G12C失活狀態(tài)，仍需要新的KRAS抑制劑來滿足巨大的臨床需求。國(guó)內(nèi)外藥企紛紛布局KRAS G12C抑制劑，如安進(jìn)、諾華、羅氏、Mirati、信達(dá)生物、加科思、益方生物和貝達(dá)藥業(yè)等（圖2）。
數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理Divarasib是由羅氏研發(fā)的一款新型KRAS G12C抑制劑，針對(duì)KRAS G12C突變NSCLC適應(yīng)癥已開發(fā)至2/3期臨床階段。同時(shí)也在探索其他瘤種，如結(jié)直腸癌等。經(jīng)過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Divarasib的療效和選擇性均優(yōu)于Sotorasib和Adagrasib。近期，Adrian等人在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上報(bào)道了Divarasib在KRAS G12C突變腫瘤中的1期臨床結(jié)果（NCT04449874)：在NSCLC患者中，ORR為53.4%，中位無進(jìn)展生存期為13.1個(gè)月。在結(jié)直腸癌患者中，ORR為29.1%，中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月。在其他實(shí)體瘤中，36%的最佳反應(yīng)為部分緩解。IBI-351是由勁方醫(yī)藥研發(fā)的一款高效口服共價(jià)、高選擇性的KRAS G12C抑制劑，信達(dá)生物于2021年9月與勁方醫(yī)藥宣布就IBI-351達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。IBI-351于2023年5月15日被CDE納入突破性治療藥物（BTD）品種名單，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)納入突破性治療藥物、治療晚期結(jié)直腸癌的KRAS G12C抑制劑。在今年的AACR會(huì)議上，公布了IBI-351的一項(xiàng)1期劑量遞增結(jié)果：截至2022年12月15日，在所有劑量水平的67個(gè)可評(píng)估反應(yīng)的NSCLC患者中，ORR為58.2%，確認(rèn)的ORR為44.8%；疾病控制率為92.5%。在600mg BID劑量水平（RP2D）下，ORR為63.3%，確認(rèn)ORR為50.0%，DCR為96.7%。今年的ASCO會(huì)議上，公布了IBI-351單藥治療攜帶KRASG12C突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效性和安全性的兩項(xiàng)1期研究初步結(jié)果(NCT05005234,NCT05497336)。研究結(jié)果顯示：截至2022年12月15日，所有劑量水平的療效可評(píng)估患者的ORR為47.5%，DCR為85.0%。未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。對(duì)于32例600mg BID的療效評(píng)估患者，ORR和DCR分別為43.8%（14/32）和87.5%。KRAS G12D也是一種非常常見的突變，胰腺癌90%是KRAS基因突變，大部分的KRAS基因突變是G12D位點(diǎn)（占比40%）。相較于KRAS G12C抑制劑的火熱研發(fā)賽道，KRAS G12D抑制劑的研發(fā)較為冷清，其中Mirati的MRTX-1133是目前進(jìn)展最快的KRAS G12D抑制劑，于今年1月份被FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床1/2期。KRAS G12C抑制劑大部分都是共價(jià)抑制劑，需要與12位半胱氨酸共價(jià)結(jié)合，G12D抑制劑不需要此共價(jià)作用，所以MRTX-1133是一款非共價(jià)KRAS G12D抑制劑。MRTX1133結(jié)合KRAS G12D的非活性和活性狀態(tài)，并通過SPR證明KRAS G12D與WT KRAS的選擇性是>500倍，臨床前研究中，MRTX1133給藥對(duì)于KRAS G12D突變的胰腺癌模型以及肺癌和結(jié)腸癌癥模型，有顯著的抗腫瘤作用。MRTX1133在兩年前就已經(jīng)報(bào)道，但由于口服生物利用度極低，一直未能申報(bào)IND，最后通過制劑手段實(shí)現(xiàn)了口服給藥，但AUC也僅僅提高了10倍左右，生物利用度仍然很低，存在很大的優(yōu)化空間。HRS-4642是由恒瑞自主研發(fā)的一款靶向KRAS G12D突變創(chuàng)新藥物，于去年8月被NMPA批準(zhǔn)臨床，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的KRAS G12D抑制劑。今年10月20-24日即將召開的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）上同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊(duì)將首次報(bào)道HRS-4642注射液在攜帶KRAS G12D突變的晚期實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)的1期臨床數(shù)據(jù)。RMC-6236是由Revolution Medicines研發(fā)的一種首創(chuàng)的、口服生物可利用的、針對(duì)多種RAS突變和野生型RAS的pan-RAS選擇性三復(fù)合物抑制劑，它與細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白親環(huán)蛋白A（CypA）結(jié)合，產(chǎn)生抑制性二元復(fù)合物，該復(fù)合物結(jié)合活性GTP結(jié)合的RAS形成三復(fù)合物，并通過破壞與效應(yīng)物（如RAF激酶）的相互作用來抑制RAS信號(hào)傳導(dǎo)。RMC-6236是首個(gè)進(jìn)入臨床的pan-KRAS抑制劑，目前正在臨床1/1b期評(píng)價(jià)。除此之外，Revolution Medicines還開展了一系列KRAS抑制劑研究，包括KRAS G12C抑制劑RMC-6291和KRAS G13C抑制劑RMC-8839等。YL-17231是由瓔黎藥業(yè)研發(fā)的pan-KRAS抑制劑，于今年7月份先后在美國(guó)和中國(guó)獲批臨床，是首個(gè)國(guó)產(chǎn)進(jìn)入臨床的pan-KRAS抑制劑。除此之外，瓔黎藥業(yè)還有一款靶向KRAS G12C的抑制劑YL-15293處于臨床2期。隨著全球醫(yī)藥研發(fā)的不斷深入，KRAS已經(jīng)從“不可成藥”靶點(diǎn)變成可成藥靶點(diǎn)，相信近期KRAS抑制劑遇到的困難只是暫時(shí)的，期待全球藥企的突破性進(jìn)展。
1.Amanda R.Moore,Scott C.Rosenberg,Frank McCormick2 and Shiva Malek,RAS-targeted therapies:is the undruggable drugged?Nat Rev Drug Discov.2020 Aug;19(8):533-552.2.https://www.fda.gov/media/172696/download3.Adrian Sacher,M.D.et.al,Single-Agent Divarasib(GDC-6036)in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation,N Engl J Med 2023;389:710-21.4.https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/CT030/725402/Abstract-CT030-Phase-I-study-of-IBI351-GFH925
5.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.3586
來源：藥智網(wǎng) ，作者抒揚(yáng)
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