禮來、諾和諾德今年掃貨都有點多，只不過，這兩個藥王的策略卻截然不同。
下半年以來，禮來出手6次，除了重金押注代謝減重藥物，還大力布局腫瘤板塊，繼6月份收購Emergence Therapeutics，拿到Nectin-4 ADC后，10月份禮來接連出手，14億美元收購Point Biopharma，獲得一款核藥，隨后再次宣布收購一家ADC公司Mablink Bioscience。
諾和諾德同樣一反常態(tài)，下半年的收購、對外合作也達到6次，除了加強糖尿病、代謝領(lǐng)域布局，還重金押注心血管、高血壓等慢病領(lǐng)域。
盡管GLP-1想象力足夠，空間也足夠，但這兩個GLP-1領(lǐng)域的王者的布局卻發(fā)生了分歧。
禮來的并購范圍更廣，更多的動作是圍繞補足其短板發(fā)力，尤其青睞ADC資產(chǎn)，以加強腫瘤板塊布局。諾和諾德則更多是圍繞減重大業(yè)，布局相比現(xiàn)有機制或具有升級效果的藥物，不斷擴大自己的優(yōu)勢范圍。
世界在變局中，創(chuàng)新藥也不免被影響。眼下，禮來、諾和諾德都在講一個并不是很新的新故事。
故事之新在于，無論禮來還是諾和諾德，此前都并非以并購著稱；而這個故事的不新之處在于，并購在創(chuàng)新藥領(lǐng)域很常見，且細究下來，禮來仍是選擇在大而全的道路上越走越遠，諾和諾德則再次發(fā)揮自己精而專的特長。
新的生態(tài)正在形成，博弈從未休止。從博弈的不同角度看這場藥王的分歧，也會得出不一樣的結(jié)論。
/ 01 /
補短板的禮來
盡管GIP/GLP-1雙受體激動劑Tirzepatide蓄勢待發(fā)，但禮來還在不斷尋找其它領(lǐng)域的業(yè)績增長點，力求做到“全面開花”，哪怕是某一領(lǐng)域的后來者，似乎也力求做到后來者居上。
這或許是因為，決定輸贏的，往往不一定是天花板，而是誰能更快補足短板。
那么，禮來的短板是什么？
從它的最新收購動作來看，應(yīng)當(dāng)是腫瘤。
腫瘤向來是大藥企必爭之地，盡管禮來有CDK4/6 抑制劑阿貝西利這一大單品，RET抑制劑Selpercatinib與BTK C481S抑制劑pirtobrutinib也已進入商業(yè)化階段，但相比其在代謝、神經(jīng)及自免領(lǐng)域豐富的管線、技術(shù)儲備，腫瘤領(lǐng)域的布局在一眾大藥企中并不突出。
也正因此，禮來正加快收購步伐，布局多個熱門技術(shù)路線。
本月初，禮來以14億美元收購了Point Biopharma，后者是專注于用于治療癌癥的下一代放射性藥物的開發(fā)、商業(yè)化。
隨著諾華抗腫瘤核藥Pluvicto的成功放量，藥企紛紛將目光投向這一領(lǐng)域。禮來也不例外，希望通過收購Point Biopharma將其腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)拓展到下一代放射性配體療法。
相比核藥，禮來更中意ADC。這不難理解，當(dāng)下ADC成了全球藥企的必備資產(chǎn)，輝瑞、默沙東等大藥企均在通過收購管線加快ADC布局。而在今年之前，禮來在ADC領(lǐng)域布局過于單薄，在研臨床產(chǎn)品僅有與ImmunoGen合作開發(fā)的FGFR3 ADC LY3076226，于2015年9月開始開展I期臨床后便沒了后續(xù)。
10月19日，禮來再次放出收購消息，標(biāo)的是ADC公司Mablink Bioscience。
Mablink吸引禮來的是其獨有的ADC連接子技術(shù)平臺——PSARlink技術(shù)平臺，能夠設(shè)計出均質(zhì)、血漿穩(wěn)定、具有高DAR（藥物抗體比）的下一代 ADC，同時保持良好的藥理特性和耐受性。
目前ADC的治療窗口面對的主要挑戰(zhàn)之一是細胞毒性載荷的疏水性。當(dāng)具有疏水性的藥物與抗體結(jié)合時會降低抗體的藥理學(xué)特征。
而Mablink開發(fā)了一種新型親水性連接子PSARlink，該連接子的獨特之處在于內(nèi)含一條聚絲氨酸鏈（一種親水聚合物），能夠“掩蓋”毒素的疏水性，使其更易在血液中溶解，促進腫瘤殺傷。使用這一技術(shù)生成的ADC，可以在維持DAR為8的情況下，讓ADC的藥代動力學(xué)特征與天然抗體相似。
今年4月，Mablink在AACR上發(fā)表了其核心管線FRα ADC，MBK-103的臨床前數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，MBK-103在人血漿中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，并且在動物模型中觀察到的治療指數(shù)增加，同時具有良好耐受性。
更早前的6月份，禮來收購Emergence Therapeutics，其核心管線是一款Nectin-4 ADC藥物ETx-22。
盡管ADC領(lǐng)域已經(jīng)十分火熱，但Nectin-4 ADC的研發(fā)可以說尚處于剛剛起步階段。該領(lǐng)域已經(jīng)有Seagen/安斯泰來開發(fā)的Padcev于2019年獲批上市上市。市場對其預(yù)期極高，Nature Reviews預(yù)測，其2026年銷售額將達到34億美元，將是排名第二的ADC藥物。
但對于后來者來說，Padcev并非不可超越，況且Nectin-4靶點還有很大的適應(yīng)癥探索空間。禮來也決定入局。
除了瘋狂補短板，禮來也希望鞏固其在代謝、自免既有優(yōu)勢地位，加強產(chǎn)品競爭力。6月20日，禮來收購Dice Therapeutics，擴大其自免產(chǎn)品組合；6月29日收購Sigilon Therapeutics，7月14日收購Versanis，不斷為其減肥藥布局添磚加瓦。
而在減重領(lǐng)域，其多年的宿敵諾和諾德也正不斷加碼。
/ 02 /
不斷加碼的諾和諾德
相比禮來，一直以來諾和諾德在并購領(lǐng)域的出手更為謹慎。但8月份，在減重市場，諾和諾德卻一反常規(guī)，接連出手，均布局食欲抑制類藥物。
先在8月10日，諾和諾德宣布以10.75億美元的價格，收購加拿大生物技術(shù)公司Inversago，其核心管線，是一款口服CB1反向激動劑INV-202。
INV-202能夠優(yōu)先阻斷外周組織，如脂肪組織、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺中的受體蛋白CB1，也是一款潛力十足的“萬金油”選手。
因為CB1蛋白在代謝和食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，因此INV-202在減重、糖尿病腎病的代謝疾病領(lǐng)域均有治療潛力。
目前INV-202減重適應(yīng)癥處于1b期試驗，而糖尿病腎病適應(yīng)癥的探索則處于2期試驗中。從布局來看，INV-202不僅能夠與諾和諾德的減重管線形成協(xié)同，更能通過進入糖尿病并發(fā)癥領(lǐng)域的形式，與其胰島素等藥物產(chǎn)生共振。
收購Inversago僅20天后，諾和諾德再次出手，宣布已收購Embark Biotech。
通過此次收購，諾和諾德獲得開發(fā)和商業(yè)化Embark Biotech的先導(dǎo)代謝項目的全部權(quán)利，并同Embark進行為期三年的研發(fā)合作。
在之前的披露中，Embark Biotech正在研究一種肥胖癥的小分子“能量消耗激活劑”，不僅具有與GLP-1相似的抑制食欲的效果，并且可以增加胰島素的敏感性，加強能量的消耗。
盡管司美格魯肽當(dāng)下如日中天，但諾和諾德仍然希望通過并購的方式，繼續(xù)不斷深挖其管線護城河，這也不僅限于減重領(lǐng)域。
10月17日，諾和諾德宣布收購新加坡生物技術(shù)公司KBP Biosciences旗下的高血壓治療藥物Ocedurenone，價值高達13億美元。
Ocedurenone是口服給藥的小分子非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，用于治療未控制的高血壓。其通過與礦物質(zhì)皮質(zhì)激素受體結(jié)合并阻斷其作用而發(fā)揮作用。眾所周知，礦物質(zhì)皮質(zhì)激素受體過度活躍會導(dǎo)致高血壓。
目前，Ocedurenone已經(jīng)在包括2期BLOCK-CKD試驗在內(nèi)的9項臨床試驗中進行了研究。BLOCK-CKD試驗達到了主要終點，試驗結(jié)果顯示，3b/4期CKD和未控制的高血壓患者從基線到第84天的收縮壓有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)顯著改善。試驗中未報告與Ocedurenone相關(guān)的重度高鉀血癥或急性腎損傷。
諾和諾德表示未來幾年將啟動其他心血管和腎臟疾病適應(yīng)證的3期試驗，以最大限度發(fā)揮Ocedurenone的全部潛力。
這不是諾和諾德第一次大手筆加碼心血管疾病領(lǐng)域。今年9月底，諾和諾德與美國科技公司Valo Health與達成協(xié)議，利用人工智能發(fā)現(xiàn)和開發(fā)心臟病、中風(fēng)和糖尿病等心臟代謝疾病的治療方法。根據(jù)協(xié)議，Valo將收到6000萬美元的預(yù)付款和潛在的近期里程碑付款，并有可能獲得多達11個項目的里程碑付款，總計高達27億美元。
這一幕似曾相似。
在過去近百年時間里，諾和諾德都在糖尿病領(lǐng)域不斷深耕，并順利延展至肥胖領(lǐng)域。根據(jù)公司2022年財報，其糖尿病和肥胖管理業(yè)務(wù)收入，占總營收比重接近90%。
而在減重領(lǐng)域，GLP-1也為其打開新的大門。今年8月份，司美格魯肽的心衰適應(yīng)癥就取得了勝利。實驗數(shù)據(jù)顯示，每周2.4 mg司美格魯肽可有效減輕HFpEF肥胖成人的心力衰竭癥狀、改善運動功能并促進體重減輕，可將超重或肥胖成人的主要不良心血管事件風(fēng)險降低20%。
眼下，諾和諾德在挖掘GLP-1潛力的同時，也正大力布局與之相關(guān)的慢性病適應(yīng)癥。
/ 03 /
新的生態(tài)與博弈
是什么讓禮來、諾和諾德不再低調(diào)？
GLP-1的爆火更多是表象，對于禮來、諾和諾德而言，已然到達一個新的發(fā)展節(jié)點，需要依靠收購更快實現(xiàn)擴張。
當(dāng)然，關(guān)于未來的戰(zhàn)略布局，這兩大藥王已經(jīng)分道揚鑣。禮來的并購范圍更廣，更多的動作是圍繞補足其短板發(fā)力，尤其青睞ADC資產(chǎn)，以加強腫瘤板塊布局；諾和諾德則更多是圍繞減重大業(yè)，布局相比現(xiàn)有機制或具有升級效果的藥物，不斷擴大自己的優(yōu)勢范圍。
細究下來，禮來仍是選擇在大而全的道路上越走越遠，諾和諾德則再次發(fā)揮自己精而專的特長。
眾所周知，禮來在糖尿病領(lǐng)域極其強勢，但勢力范圍又不局限在這一市場。如上文所說，糖尿病之外，禮來在腫瘤領(lǐng)域、自免領(lǐng)域、神經(jīng)疾病均有涉獵，進而找到諸多增長點。而補足腫瘤板塊的短板，本質(zhì)也是為了在激烈的市場競爭中，獲得更大的確定性、更高的增長。
當(dāng)然，這離不開禮來自身研發(fā)能力。
至于諾和諾德，過去或許很難想象，僅靠糖尿病也能力壓群雄。現(xiàn)實是，降糖藥給諾和諾德帶來了意想不到的“副業(yè)”——減肥市場。據(jù)摩根士丹利預(yù)計，2030年諾和諾德肥胖癥的收入將達到117億美元，新的增長引擎就此開啟狂飆。
GLP-1爆火的同時，諾和諾德早已發(fā)揮自己精而專的研究，通過拓展適應(yīng)癥、增加劑量、與其他藥物聯(lián)用的方式，挖掘著司美格魯肽的所有潛能。
而當(dāng)GLP-1展現(xiàn)出心血管適應(yīng)癥等多領(lǐng)域潛力之際，諾和諾德也通過并購迅速鋪開管線，希望再次通過精而專的布局，使之與現(xiàn)有管線能夠形成協(xié)同。
回過頭去看，在減重這一領(lǐng)域，禮來、諾和諾德的成功與多年以來在內(nèi)分泌領(lǐng)域的積累離不開關(guān)系。以至于，當(dāng)GLP-1類藥物能力圈不斷拓展到減重領(lǐng)域時，它們能夠繼續(xù)在這一領(lǐng)域占據(jù)優(yōu)勢。
而眼下，它們似乎正在講一個新故事，通過并購快速擴張的同時，加強自己的管線生態(tài)建設(shè)，縱向深挖產(chǎn)業(yè)潛力的同時，橫向鏈接外部資源。
大而全也好，精而專也罷，本質(zhì)都是它們在趨勢與風(fēng)險中博弈的對策。因為，一個具體的藥品可能會被時代淘汰、被對手超越，但沉淀下來的技術(shù)會讓藥企做成下一個時代的產(chǎn)品。
世界在變局中，創(chuàng)新藥也不免被影響。新的生態(tài)正在形成，博弈從不休止。
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