強(qiáng)生“挑釁”AZ，O、K藥頂峰決戰(zhàn)，恒瑞、百濟(jì)領(lǐng)跑中國(guó)藥企ESMO大出擊！

2023-10-27 14:59:22

ESMO展現(xiàn)諸多最新研究數(shù)據(jù)的背后，MNC之間、MNC與Biotech之間的激烈戰(zhàn)況。AZ奧希替尼四面楚歌，面臨強(qiáng)生兩項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)的全面圍剿；O、K藥在尿路上皮癌領(lǐng)域再掀戰(zhàn)役；來(lái)自中國(guó)的創(chuàng)新藥成果大爆發(fā)，入選數(shù)量史無(wú)前例。

世界級(jí)腫瘤學(xué)會(huì)的年會(huì)每次都能給制藥界帶來(lái)諸多驚喜，2023年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)更是不在話下。

先是僅僅在最重磅的LBA環(huán)節(jié)就開(kāi)辟了多個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)：強(qiáng)生攜EGFR/c-Met雙抗挑戰(zhàn)AZ奧希替尼EGFR霸主地位，國(guó)內(nèi)藥企翰森的阿美替尼也亮相LBA，從中分一杯羹；XDC領(lǐng)域百花齊放，Seagen獨(dú)辟蹊徑，帶來(lái)Nectin 4和TF兩個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn) ADC，前者成為K藥再戰(zhàn)O藥的“制勝法寶”，后者又從宮頸癌領(lǐng)域帶來(lái)突破性進(jìn)展。

值得注意的是，本次ESMO還是中國(guó)藥企入選LBA數(shù)量最多的一次，其中，百濟(jì)神州和恒瑞分別有三項(xiàng)入選LBA。PD-(L)1仍然是主角，恒瑞、百濟(jì)、君實(shí)、基石、樂(lè)普、和譽(yù)紛紛攜最新相關(guān)成果亮相。

阿斯利康VS強(qiáng)生“EGFR大戰(zhàn)”
作為肺癌領(lǐng)域最常見(jiàn)的突變EGFR突變領(lǐng)域，也是本次ESMO大會(huì)上的重頭戲，呈現(xiàn)出MNC之間巨頭混戰(zhàn)，其他創(chuàng)新藥單點(diǎn)突圍的戰(zhàn)勢(shì)。
ESMO大會(huì)的特色是設(shè)置了LBA(Late-breaking abstracts)環(huán)節(jié)，用以展示II 期或III期臨床試驗(yàn)的高質(zhì)量最新研究結(jié)果，這些研究結(jié)果被認(rèn)為能夠影響臨床實(shí)踐或?qū)膊∵^(guò)程的理解。
這一環(huán)節(jié)也是阿斯利康和強(qiáng)生直接battle的戰(zhàn)場(chǎng)，兩家企業(yè)分別展示了第三代EGFR抑制劑奧希替尼、EGFR/c-Met雙抗Amivantamab的最新臨床研究成果。
首先是業(yè)界公認(rèn)的第三代EGFR抑制劑“天花板”級(jí)別的AZ的奧希替尼上演了一波“自己超越自己”，在會(huì)上展示奧希替尼+化療治療EGFRm非小細(xì)胞肺癌的安全性和腦轉(zhuǎn)移FLAURA2研究結(jié)果。
有意思的是，FLAURA2試驗(yàn)對(duì)照組為奧希替尼單藥治療EGFRm非小細(xì)胞肺癌。研究數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼聯(lián)合聯(lián)合化療與奧希替尼單藥相比顱內(nèi)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了42%，并且實(shí)現(xiàn)CNS完全緩解(CR)的患者比例高于奧希替尼單藥組。
強(qiáng)生則在這一環(huán)節(jié)展示了Amivantamab+拉澤替尼頭對(duì)頭奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC三期臨床試驗(yàn)MARIPOSA的初步結(jié)果。
結(jié)果顯示，Amivantamab+拉澤替尼與奧希替尼單藥相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%，中位PFS分別為23.7個(gè)月和16.6個(gè)月，中位DoR分別為25.8個(gè)月和16.8 個(gè)月。根據(jù)強(qiáng)生發(fā)布的新聞稿，Amivantamab+拉澤替尼未來(lái)有望改變EGFR突變NSCLC的一線治療格局。
值得注意的是，強(qiáng)生還公布了Amivantamab聯(lián)合化療（聯(lián)合或不聯(lián)合拉澤替尼）對(duì)比化療治療奧希替尼耐藥后的NSCLC臨床三期MARIPOSA-2研究。
研究結(jié)果表明，Amivantamab聯(lián)合化療疾病進(jìn)展或死亡分別減少56%和52%，Amivantamab+化療組ORR為64%，Amivantamab+化療+拉澤替尼組ORR為63%，而單獨(dú)化療組ORR為36%。
此外，強(qiáng)生還在會(huì)上展示了Amivantamab+化療對(duì)比化療一線治療EGFR ex20ins NSCLC的臨床三期PAPILLON研究的初步結(jié)果。
可見(jiàn)，強(qiáng)生正在憑借Amivantamab全面挑戰(zhàn)AZ的奧希替尼在EGFR突變NSCLC領(lǐng)域的霸主地位。
如果說(shuō)強(qiáng)生攜Amivantamab“圍剿”AZ的奧希替尼，那么來(lái)自中國(guó)的創(chuàng)新藥則選擇了單點(diǎn)作戰(zhàn)的方式參與EGFR突變NSCLC領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)。
翰森制藥的第三代EGFR抑制劑阿美替尼的一項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)也入選了ESMO大會(huì)的LBA環(huán)節(jié)，展示阿美替尼+阿帕替尼對(duì)比阿美替尼單藥作為EGFR突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者一線治療。
數(shù)據(jù)顯示，阿美替尼+阿帕替尼組和阿美替尼組的總體ORR分別為72.9%和64%，DCR分別為100%和94%。其中，在EGFR敏感突變(19del或L858R)亞組中，ORR分別為75%和68%；在腦轉(zhuǎn)移亞組中，ORR分別為100%和60%，iORR分別為82%和63%；在肝轉(zhuǎn)移亞組中，ORR分別為60%和33%。
此外，恒瑞醫(yī)藥阿帕替尼、和黃醫(yī)藥的呋喹替尼、康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112、艾力斯的伏美替尼以及百利天恒的EGFR/HER3雙靶點(diǎn)ADC BL-M01D1等EGFR、VEGF藥物也都入選了口頭報(bào)告、壁報(bào)等展示環(huán)節(jié)。

IO+化療vs IO+ADC？
IO（免疫療法）+化療的聯(lián)合療法走到了升級(jí)時(shí)刻。
從本屆ESMO來(lái)說(shuō)，O藥+化療在尿路上皮癌的聯(lián)合治療中取得的成功，但依然被已經(jīng)“鳥(niǎo)槍換炮”的K藥+ADC更加驚艷的數(shù)據(jù)掩蓋了。
本屆ESMO上，BMS公布了CheckMate-901的III期研究數(shù)據(jù)，顯示Opdivo（納武利尤單抗，O藥）聯(lián)合以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案在不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中顯示出顯著的生存獲益。該治療方案將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%，并且在總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期方面取得了顯著改善。此外，該治療方案還提高了客觀緩解率，并延長(zhǎng)了緩解持續(xù)時(shí)間。
與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)治療順鉑化療相比，在中位隨訪約33個(gè)月后，基于O藥的方案將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%。12個(gè)月和24個(gè)月的里程碑分析也顯示，O藥組的OS率分別為70.2%和46.9%，而化療對(duì)照組的OS率分別僅為62.7%和40.7%。接受O藥方案治療的患者的PFS也更好，可將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低28%，PFS和OS結(jié)局都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
BMS還發(fā)布了CheckMate-901的探索性數(shù)據(jù)，表明O藥組達(dá)到完全反應(yīng)的患者數(shù)量幾乎是單獨(dú)化療組的兩倍，O藥組的客觀緩解率和治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間同樣更好。CheckMate-901的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了O藥聯(lián)合以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的一線治療的潛力，BMS表示。
如果這一療法被批準(zhǔn)用于一線治療，O藥將與K藥聯(lián)合Padcev（Nectin-4 ADC）開(kāi)啟競(jìng)爭(zhēng)，后者在今年4月在FDA獲批用于一線治療不適合接受以順鉑為基礎(chǔ)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，并且是全球首款獲批治療該適應(yīng)癥的“PD-1+ADC”的聯(lián)合療法。
“這是O藥更大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，并且來(lái)勢(shì)洶洶?！?/span>
同樣在本屆ESMO上，K藥聯(lián)合Padcev公布的最新臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)掩蓋了O藥的勝利光芒。
據(jù)ESMO最新數(shù)據(jù)，K藥聯(lián)合Padcev治療尿路上皮癌顯著改善先前未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，與化療相比，Padcev聯(lián)合K藥組的PFS顯著延長(zhǎng)，K藥+Padcev聯(lián)合療法組降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)53%，中位OS為31.5個(gè)月，中位PFS為12.5個(gè)月，而化療組中位OS為16.1個(gè)月，中位PFS為6.3個(gè)月。
患者的中位PFS和OS幾乎翻倍，總體安全性方面為可控，沒(méi)有新的安全信號(hào)。在ESMO中，來(lái)自國(guó)家癌癥研究所的Andrea Apolo認(rèn)為，Padcev聯(lián)合Keytruda“是治療尿路上皮癌的最佳一線方案?！?/span>
這已經(jīng)超出了O藥與K藥的單純競(jìng)爭(zhēng)，而是IO（免疫療法）+化療與IO+ADC的競(jìng)爭(zhēng)。
PD-1作為腫瘤免疫療法的基石，已經(jīng)從單藥治療走進(jìn)了聯(lián)合療法時(shí)代，但隨著ADC的崛起，IO+化療升級(jí)為IO+ADC已經(jīng)開(kāi)跑?！安⑶铱赡茉谖磥?lái)5-10年成為腫瘤免疫的主線，有一半的IO+化療的療法會(huì)轉(zhuǎn)向IO+ADC?！?/span>
作為“高效、靶向化療”的代名詞，ADC與IO聯(lián)合治療的潛力不斷展現(xiàn)，Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR/HER3 ADC、HER-2 ADC等等都有望通過(guò)與PD-(L)1的聯(lián)用中展現(xiàn)更大的潛能與臨床價(jià)值和商業(yè)價(jià)值，這從默沙東在全球狂撒400億美元掃貨ADC的動(dòng)作中不難看出。
“X”DC花樣百出
正如在IO聯(lián)用中的大放異彩，作為學(xué)術(shù)會(huì)議的常駐嘉賓，ADC在本次ESMO大會(huì)上依舊亮點(diǎn)頗多，花樣百出。
除了公布Nectin4 ADC enfortumab聯(lián)合K藥一線治療尿路上皮癌的三期研究成果，Seagen的TF ADC tisotumab二/三線治療宮頸癌的三期研究innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057入選了LBA展示。
數(shù)據(jù)顯示， tisotumab組與化療相比的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%，中位OS顯著延長(zhǎng)；tisotumab組的ORR也顯著優(yōu)于化療組。
值得注意的是，再鼎在去年已經(jīng)與Seagen達(dá)成了tisotumab的獨(dú)家授權(quán)合作，將其引入國(guó)內(nèi)。
值得注意的是，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企邁威生物的Nectin4 ADC 9MW2821治療實(shí)體瘤的I/II期研究初步結(jié)果也在ESMO上進(jìn)行了口頭報(bào)告。在接受1.25mg/kg或以上劑量9MW2821治療并可腫瘤評(píng)估的39例實(shí)體瘤受試者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為38.5%和 84.6%。在1.25mg/kg劑量組的18例尿路上皮癌可腫評(píng)受試者中，ORR和DCR分別為55.6%和94.4%，這些受試者既往接受過(guò)鉑類化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。9MW2821還是國(guó)內(nèi)同靶點(diǎn)藥物中首個(gè)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的品種。
MNC往往代表了一個(gè)領(lǐng)域的治療風(fēng)向，例如本次ESMO上，在一眾ADC中，諾華則展示了RDC藥物177Lu-PSMA-617的兩項(xiàng)重磅成果：177Lu-PSMA-617 對(duì)比雄激素受體通路抑制劑(APRI)用于未經(jīng)紫杉醇治療、接受過(guò)二代ARPI后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的三期PSMAfore研究以及177Lu-PSMA-617聯(lián)合恩扎魯胺治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的一項(xiàng)隨機(jī)二期研究。
177Lu-PSMA-617在去年已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療曾接受過(guò)其他抗癌療法（雄激素受體通路抑制劑和紫杉烷類化療）的晚期前列腺特異性膜抗原陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。
國(guó)內(nèi)藥企方面，仍然以ADC產(chǎn)品為主，不過(guò)靶點(diǎn)也是花樣百出，例如恒瑞帶來(lái)了HER3 ADC SHR-A2009在晚期實(shí)體瘤中的一期研究；翰森則是展示了B7H4 ADC HS-20089用于實(shí)體瘤的一期研究；樂(lè)普生物的EGFR ADC MRG003治療復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的一期臨床。
中國(guó)聲音入選LBAs創(chuàng)新高，PD-1仍是主旋律
在ESMO上最為重磅的摘要LBAs，據(jù)西南證券統(tǒng)計(jì)，今年來(lái)自中國(guó)的研究入選LBAs總數(shù)達(dá)13項(xiàng)，幾乎是2022年的一倍，去年僅有7項(xiàng)研究入選LBAs。同時(shí)，今年的入選數(shù)量也達(dá)到了歷史新高。
從入選LBAs的摘要來(lái)看，與PD-1相關(guān)的研究依然占到半壁江山。
“一哥”恒瑞依然強(qiáng)勢(shì)。據(jù)恒瑞醫(yī)藥消息，本屆ESMO中，恒瑞醫(yī)藥共有涵蓋消化道腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌等十余個(gè)領(lǐng)域的13款抗腫瘤創(chuàng)新藥的36項(xiàng)研究成果入圍，8項(xiàng)研究入選口頭/簡(jiǎn)短口頭報(bào)告，28項(xiàng)研究接收為壁報(bào)。
其中值得關(guān)注的是，恒瑞公布了卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）聯(lián)合阿帕替尼（艾坦）（簡(jiǎn)稱“雙艾”組合）和化療對(duì)比化療治療局部進(jìn)展期胃癌隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)（DRAGON-IV/AHEAD-G208研究）數(shù)據(jù)，該項(xiàng)研究為全球首個(gè)胃癌圍術(shù)期靶免聯(lián)合III期研究。結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療組病理完全緩解(pCR)率為18.3%，顯著高于化療組的5.0%，達(dá)到主要終點(diǎn)。
百濟(jì)神州則在ESMO中公布了兩項(xiàng)替雷利珠單抗的研究結(jié)果，分別為治療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌和非小細(xì)胞肺癌的III期研究結(jié)果，均入選LBA。
據(jù)ESMO最新消息，在術(shù)前接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療的可切除的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，56.2%的患者達(dá)到主要病理學(xué)緩解，而在接受單獨(dú)新輔助化療的患者中為15.0%；在接受含替雷利珠單抗治療方案的患者中，40.7%的患者達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)病理學(xué)完全緩解，而在接受單獨(dú)新輔助化療的患者中為5.7%；RATIONALE 315的后續(xù)中期分析顯示，與單獨(dú)新輔助化療相比，在新輔助含鉑化療基礎(chǔ)上加用替雷利珠單抗，后續(xù)輔以替雷利珠單抗單藥輔助治療顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的無(wú)事件生存期改善。
在另一項(xiàng)晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJC）III期臨床試驗(yàn)RATIONALE 305的意向性治療患者組中，替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于一線治療的中位總生存期為15.0個(gè)月，安慰劑聯(lián)合化療為12.9個(gè)月；替雷利珠單抗聯(lián)合化療的安全性特征可控，且與抗PD-1抗體的已知安全性特征一致。
本屆ESMO大會(huì)上，君實(shí)生物特瑞普利單抗的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的III期臨床研究EXTENTORCH也入選年會(huì)LBA，該試驗(yàn)旨在比較特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合依托泊苷及鉑類一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的有效性和安全性。據(jù)ESMO最新數(shù)據(jù)，至數(shù)據(jù)截止日期（2022年2月28日），中位隨訪時(shí)間為11.8個(gè)月，特瑞普利單抗較安慰劑顯著改善患者的PFS（5.8個(gè)月 vs. 5.6個(gè)月）。盡管安慰劑組中59.4%的患者在研究后接受了≥3L額外治療，25.6%的患者接受了PD-(L)1抑制劑治療，但在數(shù)據(jù)截止日（2023年4月20日）的最終OS分析中，特瑞普利單抗組的OS仍然顯著改善（14.6個(gè)月 vs. 13.3個(gè)月）。
根據(jù)研究人員得出的結(jié)論，相比單純化療，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC可顯著延長(zhǎng)患者的OS和PFS。特瑞普利單抗安全性數(shù)據(jù)與既往研究相似，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。
此外，入選LBAs的還包括翰森制藥、基石藥業(yè)、信達(dá)生物/禮來(lái)、再鼎醫(yī)藥、英派藥業(yè)等中國(guó)公司在EGFR、RET、KRAS G12C、PARP等靶點(diǎn)的最新研究結(jié)果。
參考資料：
公司公告；
西南證券研報(bào)《創(chuàng)新藥專題：ESMO大會(huì)召開(kāi)，桃李爭(zhēng)妍》；

文章來(lái)源于E藥經(jīng)理人 

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