呼吸道疾病聯(lián)合疫苗要來了？

當(dāng)下冬季來臨，新冠病毒卷土而來，流感病毒肆虐，呼吸道合胞病毒（RSV）威逼。隨著新冠疫苗以及針對老年人的 RSV 和肺炎球菌疫苗等加入年度呼吸道疾病預(yù)防疫苗的行列，呼吸道疾病疫苗逐漸成為了人們在寒冬的保護傘。 

而對疫苗行業(yè)來說，聯(lián)合疫苗并不是什么新鮮事。麻疹和風(fēng)疹二聯(lián)疫苗與破傷風(fēng)、白喉和百日咳三聯(lián)疫苗都是聯(lián)合疫苗。 

但呼吸道疾病聯(lián)合疫苗領(lǐng)域目前還是一片空白，尚無相關(guān)產(chǎn)品問世。 

多種呼吸道病毒圍攻

亟需聯(lián)合疫苗護體 

長久以來，流感一直是一種致命的疾病。據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）報告稱，在 2022-2023 年流感季節(jié)，因流感住院的人數(shù)為 29 萬人，死亡人數(shù)為 1.9 萬人，兒科住院率和死亡率達到了近年來新高。

相較于其他呼吸道病毒疫苗，目前市場上流感疫苗數(shù)量更多，選擇更多，包括二價、三價和四價等多種類型。

而新冠病毒則是每個人都不陌生的“老朋友”了，近3年來對人類社會造成了既深刻又痛苦的影響。2020年至今已有多款新冠疫苗上市，包括滅活疫苗、mRNA疫苗、病毒載體疫苗等多種類型。

呼吸道合胞病毒（RSV）是一種具有高度傳染性的病毒，由于感染后不能產(chǎn)生永久性免疫，因此會發(fā)生反復(fù)感染。RSV能導(dǎo)致所有年齡段人群的肺部和呼吸道感染，是世界范圍內(nèi)引起 5 歲以下兒童急性下呼吸道感染最重要的病毒病原。據(jù)CDC數(shù)據(jù)報告，該病毒每年導(dǎo)致 100-300 名 5 歲以下兒童死亡，6000-10000 名 65 歲以上成人死亡。

而RSV疫苗是呼吸道疾病疫苗陣容中最新的成員。今年才有兩款疫苗獲準(zhǔn)用于預(yù)防 60 歲以上人群感染 RSV，分別為來自GSK的Arexvy 和輝瑞的 Abrysvo，而其他公司的疫苗處于后期臨床研究階段。Abrysvo 還適用于孕期，以保護出生至 6 個月大的嬰兒。GlobalData分析師預(yù)測，未來7年內(nèi)，全球RSV疫苗市場規(guī)模將達到90億美元。

而單劑疫苗僅能預(yù)防一種病毒，而面對多種病毒群狼環(huán)伺，要想逐一拒之門外，需要多次接種，經(jīng)濟負(fù)擔(dān)是一方面顧慮，但對于嬰幼兒和老人年群體而言，則是一種沉重的身體負(fù)擔(dān)。

因此，將多種呼吸道疾病疫苗的有效成分聯(lián)合配制在一劑疫苗中，接種一次能預(yù)防多種疾病的聯(lián)合疫苗就能很好地解決特殊群體的顧慮，市場也亟需此類具有多重保護功能的聯(lián)合疫苗。

雖然，目前市場上沒有可用的呼吸道疫苗聯(lián)合疫苗，還處于臨床研究階段，但已有不少布局聯(lián)合疫苗的企業(yè)傳來了捷報。

呼吸道疾病聯(lián)合疫苗要來了嗎

莫德納和BioNTech領(lǐng)銜研發(fā)

看到了市場對聯(lián)合疫苗的需求，以及廣闊的市場空間。全球已有不少企業(yè)率先入局研發(fā)。其中，疫苗界的新秀Moderna（莫德納）和BioNTech便搶占了先機。

新冠疫情時代的聚光燈下，Moderna和BioNTech站在了舞臺中心，聚焦了全球目光。2021年到2022年期間，憑借mRNA新冠疫苗Comirnaty和Spikevax，Moderna和BioNTech可謂出盡了風(fēng)頭，賺得盆滿缽滿，2021年分別斬獲了224.4億美元和184.7億美元的營收。

疫情初期，兩家新興的mRNA疫苗研發(fā)企業(yè)嘗到了甜頭，但在后疫情時代，新冠疫苗的需求驟降，監(jiān)管部門的綠燈逐漸關(guān)閉，Moderna和BioNTech各自的招財貓不再招財，完成原始資本積累后如何走出營收不可持續(xù)的困境？下一個業(yè)務(wù)增長點又在哪里？成為了Moderna和BioNTech當(dāng)下需要思考的重中之重。

從疫苗起家的莫德納，選擇了繼續(xù)深耕疫苗領(lǐng)域。在新冠疫苗的基礎(chǔ)上，縱向加深，橫向拓寬，開發(fā)了流感+COVID-19（mRNA-1083）、流感+COVID-19+RSV（mRNA-1230）以及流感+RSV（mRNA-1045）等3款呼吸道疾病聯(lián)合疫苗，兩款是二聯(lián)疫苗，另一款為三聯(lián)疫苗。

圖片來源：莫德納官網(wǎng)

其四價流感和 COVID-19 疫苗的 I/II 期數(shù)據(jù)已于 10 月初公布，與單劑疫苗相比，免疫原性強，安全性可接受。目前正在進入 III 期臨床試驗。

靠mRNA新冠疫苗一戰(zhàn)成名的BioNTech在新冠大勢已去的局勢下，也并未放棄這一顆棋子。10月26日，BioNTech與輝瑞共同宣布可用于流感和 COVID-19 的聯(lián)合疫苗在臨床 1/2 期研究中取得了積極數(shù)據(jù)，試驗數(shù)據(jù)顯示，這種聯(lián)合疫苗對甲型流感毒株、乙型流感毒株和 SARS-CoV-2 毒株表現(xiàn)出了強效的免疫反應(yīng)。

目前，該聯(lián)合疫苗已開始關(guān)鍵III期臨床試驗。III期研究中，這個包含了甲型流感和乙型流感以及SARS-CoV-2抗原的mRNA疫苗，將與輝瑞和BioNTech的Omicron BA.4/BA.5二價COVID-19疫苗和一種已上市的流感疫苗等兩種單劑疫苗進行對比，該研究已招募了多達990名受試者。

據(jù)輝瑞和BioNTech表示，與已批準(zhǔn)的疫苗一樣，該疫苗刺激了針對病毒的“強大”抗體和T細(xì)胞反應(yīng)，其安全性與已經(jīng)上市的新冠疫苗Comirnaty類似。具體而言，幾何平均滴度（GMT）比率的點估計值與已批準(zhǔn)的適用于甲型流感和乙型流感以及SARS-CoV-2毒株的疫苗的標(biāo)準(zhǔn)一致，并且至少不亞于已上市的四價流感疫苗。 

圖片來源：BioNTech 官網(wǎng)

美國生物科技上市公司Novavax 研發(fā)的2款的COVID-19 疫苗也已上市，其季節(jié)性流感疫苗也已進入 III 期臨床試驗。流感+COVID-19 聯(lián)合疫苗目前也處于臨床2期階段。這幾款疫苗都采用的是Matrix-M? 佐劑技術(shù)。

圖片來源：Novavax官網(wǎng)

此外，在RSV疫苗方面，Novavax已有一種候選疫苗正在研發(fā)中。

在莫德納和BioNTech以及Novavax 等企業(yè)尋求將其已獲批準(zhǔn)或接近批準(zhǔn)的流感、COVID-19、RSV等疫苗通過排列組合方式合二為一時，小型Biotech如 Icosavax 則是推出了 RSV 和人類偏肺病毒 (hMPV) 的復(fù)合候選疫苗，后者是 RSV 的表親。該候選疫苗已進入2期臨床階段，并獲得了美國食品及藥物管理局（FDA）的“快速通道”認(rèn)證。

另辟蹊徑的Icosavax在選擇了非常規(guī)組合疫苗之外，還在布局研發(fā)一種高技術(shù)含量的長效疫苗，Icosavax的展望是增加疫苗的保護期，延長接間隔時間，從而無需每年接種。

聯(lián)合疫苗競速賽誰能率先撞線

一方面，新冠疫情后時代，疫苗商業(yè)模式已從政府資助的疫苗接種計劃轉(zhuǎn)變?yōu)閭鹘y(tǒng)的商業(yè)模式，因此聯(lián)合疫苗設(shè)計是補救COVID-19疫苗全球銷量暴跌的一種有效途徑。

另一方面，COVID-19與其他呼吸道疾病類似，具有季節(jié)性特征，在秋冬季達到感染高峰。在此期間，混合感染以及連續(xù)的呼吸道感染可能會進一步增加患嚴(yán)重疾病的風(fēng)險，聯(lián)合疫苗有可能成為主流的預(yù)防呼吸道疾病的常規(guī)疫苗，特別是對于患有嚴(yán)重疾病的高風(fēng)險人群。因此，季節(jié)性屬性加上市場空白，呼吸道疾病聯(lián)合疫苗未來有望成為疫苗細(xì)分藍海領(lǐng)域。

莫德納和BioNTech/輝瑞研發(fā)的兩款流感+COVID-19二聯(lián)疫苗已進入臨床三期，此前的免疫反應(yīng)數(shù)據(jù)均較為良好。而有望將三種頑疾一網(wǎng)打盡的流感+COVID-19+RSV三聯(lián)疫苗目前也在推進2期臨床。

在這張呼吸道疾病聯(lián)合疫苗競速賽中，誰能率先撞線，值得期待。

參考資料：

1.莫德納官網(wǎng)

2.BioNTech 官網(wǎng)

3.Novavax官網(wǎng)