這句話出自《后漢書·竇武傳》，如今蘇州獨墅湖畔早已布滿覆轍。康寧杰瑞今日再次閃崩，不能說預(yù)料之中，但毫不奇怪。參考少數(shù)A股醫(yī)藥企業(yè)，閃崩體質(zhì)源自深層次問題（產(chǎn)品結(jié)構(gòu)或公司治理）沒有解決。這也再次警示，創(chuàng)新藥高彈性是雙向的，兼具巨大的機會和風險。創(chuàng)新藥既有可預(yù)期性，又是一個概率游戲，管線資產(chǎn)在長達10年左右的窗口里，可以提前判斷存在哪些節(jié)點，但能否license-out、成藥或獲批，始終伴隨著不確定性。明年創(chuàng)新藥將有更高景氣度，甚至泡沫化，全年爆點不斷。國產(chǎn)1類新藥接踵上市，其中部分產(chǎn)品將改變藥企命運或行業(yè)格局；頭部藥企多個注冊性III期臨床試驗揭盲，其中蘊藏著未來的藥王。原創(chuàng)能力+海外映射，創(chuàng)新藥2024圖譜漸次清晰。在國內(nèi)基礎(chǔ)研究無法提供原創(chuàng)靶點的背景下，創(chuàng)新源頭仍然在美國，但國內(nèi)創(chuàng)新藥企已越過fast-follow階段，有了微妙的進步。誠益生物獲得1.85億美元首付款授權(quán)給阿斯利康的GLP-1RA小分子ECC5004，是根據(jù)禮來GLP-1RA小分子LY3502970的骨架修改而來的。但這種修改不是繞過化合物專利即可，而是實現(xiàn)比原研分子更高的生物利用度。ECC5004 采用的 10mg 低劑量，更具便利性，提高患者依從性，并能降低制造成本。再回到fast-follow的宗師，恒瑞醫(yī)藥今年最大的變化是什么？最重要的線索藏在半年報里，公司首度承諾“堅決篩選淘汰低競爭力的 me-too 產(chǎn)品，力爭使 First-in-class 及 Best-in-class 的高質(zhì)量、差異化產(chǎn)品成為未來研發(fā)主體?！?/span>恒瑞醫(yī)藥從前以量取勝，高景氣賽道全部占位，現(xiàn)在質(zhì)也上去了，今年10月3起海外BD授權(quán)，其中最近一起是就HRS-1167（PARP1抑制劑）獨家許可以及SHR-A1904（CLDN18.2 ADC）的獨家選擇權(quán)與德國默克達成合作，首付款高達1.6億歐元。HRS-1167是二代PARP1抑制劑，選擇性更高、安全性更好。SHR-A1904是CLDN18.2 ADC，正在中國、美國、澳大利亞進行臨床I期試驗。分子優(yōu)效設(shè)計能力的進步，是國內(nèi)創(chuàng)新藥企走出低谷的內(nèi)生動力，這也是期待明年更好的底氣所在。據(jù)浙商證券醫(yī)藥統(tǒng)計，2022年獲批國產(chǎn)新藥12款， 2023年1-10月獲批國產(chǎn)1類新藥（不包含疫苗及新冠治療藥物）18款藥，已超2022全年數(shù)量。2024年國產(chǎn)新藥將加速上市，恒瑞醫(yī)藥、康方生物大爆發(fā)。中國企業(yè)尋找生存縫隙的能力之強，令人咋舌。當IPO通道不暢時，BD首付款竟然成為主要的輸血來源。據(jù)投行Stifel報告，在藥物許可交易上，今年是中國成為醫(yī)藥創(chuàng)新凈出口國的第一年，上半年對海外license-out項目的預(yù)付款（流入）是license-in項目的預(yù)付款（流出）34.9倍，而2022年這個比值為2.8倍，可謂躍遷式大進步。2023H1中國生物爾科技 License-out交易累積達39項，總金額174億美元，其中ADC項目交易金額近80億美元。這背后的邏輯是分子優(yōu)效設(shè)計能力的進步，并且在工程抗體（ADC、雙抗）上把中國藥企的改良式組合式創(chuàng)新稟賦體現(xiàn)得淋漓盡致。最重要的結(jié)構(gòu)性變化是，license-out項目由上市后階段向臨床及臨床前期逐漸推進，折射著國產(chǎn)創(chuàng)新藥對靶點的跟隨時間點不斷前置。Biotech尋求將自己的早期研發(fā)能力與跨國藥企的臨床開發(fā)能力、商業(yè)化能力相結(jié)合，通過BD方式對外授權(quán)仍然將是明年創(chuàng)新藥出海的主要方式。同時，直接出海不再有心理障礙。百濟神州三季報最核心的數(shù)據(jù)是，澤布替尼美國銷售額持續(xù)爬坡，2023Q3環(huán)比增長23.5%，市場份額繼續(xù)擴大，與此對應(yīng)的是阿斯利康阿卡替尼、艾伯維伊布替尼銷售下滑。澤布替尼的成功說明，一是生物科技領(lǐng)域不存在所謂脫鉤陰謀論，F(xiàn)DA審評端和醫(yī)院銷售端對中國創(chuàng)新藥沒有歧視，二是頭對頭戰(zhàn)勝標準療法，被納入美國臨床診療指南推薦，是中國創(chuàng)新藥海外放量最快的方式。好事成雙，君實生物特瑞普利單抗、和黃醫(yī)藥呋喹替尼接連成為第三個、第四個出海成功的創(chuàng)新藥。接下來有望出海成功創(chuàng)新藥是百濟神州替雷利珠單抗、億帆醫(yī)藥艾貝格司亭α。生物類似藥方面，百奧泰貝伐珠單抗、甘李藥業(yè)甘精胰島素、門冬胰島素、賴脯胰島素正在FDA上市審批中。迪哲醫(yī)藥舒沃替尼有望 2024 年在美國提交上市申請。亞盛醫(yī)藥Bcl-2抑制劑APG-2575、創(chuàng)勝集團CLDN18.2單抗TST001是極少數(shù)自主開展全球III期臨床的中國創(chuàng)新藥。百濟神州Bcl-2抑制劑Sonrotoclax(BGB-11417)聯(lián)用澤布替尼進入III期階段，頭對頭挑戰(zhàn)維奈克拉聯(lián)用奧妥珠單抗治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）?？捣缴顰K112（PD-1/VEGF）聯(lián)合化療頭對頭挑戰(zhàn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌（sq-NSCLC）的國際多中心注冊性III期HARMONi-3研究已完成首例患者給藥。當某一天出海變得審美疲勞，正是創(chuàng)新藥國際化成功之日。在眾多熱門賽道中，劇情反轉(zhuǎn)的自免領(lǐng)域尤其值得期待。潛在藥王信達生物瑪仕度肽今年底至明年上半年將有多項催化事件?，斒硕入?mg規(guī)格的減重適應(yīng)癥有望向NMPA遞交NDA，9mg規(guī)格有望于年底內(nèi)開啟減重適應(yīng)癥III期臨床試驗，6mgII期減重臨床試驗文章有望刊登在國際期刊，6mgII期糖尿病臨床試驗文章有望刊登在國際期刊。禮來替爾泊肽11月10日在美國獲批減肥適應(yīng)癥（替爾泊肽減重適應(yīng)癥去年8月中國申報上市），適用于成年肥胖癥患者和超重群體，六個劑量售價1059.87美元，預(yù)計今年底以前投放美國市場，對中國GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈將有明顯拉動，中國頭部CXO承接替爾泊肽生產(chǎn)，藍曉科技提供固相合成載體。替爾泊肽未獲批用于減肥前已是有史以來爬坡放量速度最快的藥物，二季度銷售額環(huán)比激增72%。中國至少有20萬重癥肌無力患者，在自免領(lǐng)域?qū)儆谛〔》N。再鼎醫(yī)藥艾加莫德α注射液9月5日正式在國內(nèi)上市，用于治療成人全身型重癥肌無力患者，第一個月銷售收入490萬美元，顯示出超強的爆發(fā)力。明年約有5個國產(chǎn)重磅自免新藥上市，將徹底結(jié)束第二大疾病市場長期低迷的狀況。恒瑞醫(yī)藥SHR0302(艾瑪昔替尼) 針對中重度特應(yīng)性皮炎、強直性脊柱炎，SHR1314 (夫那奇珠單抗) 針對中重度斑塊狀銀屑病，康方生物針對AK101 (依若奇單抗) 中重度斑塊型銀屑病，石藥集團/和鉑醫(yī)藥巴托利單抗針對重癥肌無力，康諾亞生物CM310針對中重度特應(yīng)性皮炎。自免新藥將證明自己集束炸彈的力量。自免疾病之間存在共患率，一款創(chuàng)新藥可以捆綁多個適應(yīng)癥，直接打開銷售空間天花板。自免檢測也將被帶動。國內(nèi)自免檢測市場主要被海外公司占據(jù)，占比達到80%，包括美國賽默飛（Phadia）、德國歐蒙、德國胡曼、西班牙沃芬、德國 AESKU、美國伯樂。其中，德國歐蒙憑借進入市場時間最早，在國內(nèi)市場占有率排名第一。目前國內(nèi)企業(yè)亞輝龍、科新生物、浩歐博競爭力較強。國內(nèi)藥企布局阿爾茨海默?。ˋD）領(lǐng)域的包括恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707（Aβ單抗）一期臨床階段、先聲制藥PQ912（QPCT）二期臨床階段。衛(wèi)材/渤健Aβ單抗侖卡奈單抗2023年10月在海南博鰲樂城獲批，目前已向NMPA遞交了上市申請，并被納入優(yōu)先審評。AD治療的真正轉(zhuǎn)折點是禮來Aβ單抗Donanemab，預(yù)計2024Q1獲得FDA反饋，2024H1有望在美國上市。目前Donanemab在中國處于III期臨床階段。AD病人群龐大，且單人用藥量較大，國內(nèi)生物大分子CDMO有望在明年上半年收獲超級大單。AD診斷方面，東城藥業(yè)Tau蛋白檢測產(chǎn)品APN-1607正處于三期臨床階段，2024年有望遞交NDA，與禮來合作申報的Aβ顯像劑氟[18F]洛貝平注射液已于今年8月提交上市申請?？紤]到目前AD診斷核藥以18F標記為主，均需要依托核藥房網(wǎng)絡(luò)進行生產(chǎn)，因此東誠有望承接更多AD診斷核藥的CDMO業(yè)務(wù)。Madrigal已向FDA提出Resmetirom上市申請，PDUFA日期為2024年3月14日，有望成為NASH治療領(lǐng)域第一個獲批藥物。NASH潛在可能成功的藥物靶點，主要包括GLP1、法尼醇受體（FXR）、PPAR和THR-β。THR-β激動劑Resmetirom（3期成功）及VK-2809（2期成功）驗證靶點成藥性，歌禮制藥的同靶點藥物ASC41有望獲得臨床成功。中國生物制藥引進的PPAR激動劑Lanifibranor在國內(nèi)進度最快，已推進至臨床3期。國內(nèi)進度較快的還有眾生藥業(yè)的PDE 抑制劑 ZSP1601，作為一種全新機理化合物也已經(jīng)進入臨床 2b 期。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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