打造“十億美元分子”，幾乎是每一家Biotech向BioPharma躍遷的必經之路，而血液瘤領域注定將成為國產創(chuàng)新藥不斷取得突破，并最終邁向“十億美元分子”的應許之地。縱觀國內創(chuàng)新藥公司的現(xiàn)有管線布局，繼百濟神州的澤布替尼成功出海并且無限接近年銷售額10億美元之后，在血液瘤治療這個熱門領域，依然有很大概率誕生下一個有實力沖擊“十億美元分子”的國產創(chuàng)新藥，而其中最有希望的種子選手，也已然嶄露頭角。2023年11月17日，亞盛醫(yī)藥正式宣布，其原創(chuàng)1類新藥奧雷巴替尼（商品名：耐立克?），用于治療一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥和/或不耐受的慢性髓細胞白血病慢性期（CML-CP）的新適應癥上市申請，獲得藥品審評中心（CDE）正式批準。該適應癥的上市申請，于此前的2022年7月獲NMPA受理，并被納入優(yōu)先審評程序。這是繼2021年11月獲批用于治療攜T315I突變的耐藥CML患者后，奧雷巴替尼的又一個里程碑式進展，也意味著這款潛力巨大的藥物，在向著“十億美元分子”進軍的征途中，又邁出了扎實的一大步。之所以認為奧雷巴替尼是下一個“十億美元分子”的最有力競爭者之一，主要基于兩個原因。第一個原因：血液瘤治療歷來是重磅藥物頻出的一個領域，具體到TKI這個細分賽道，之前兩代藥物的銷售峰值都遠超“十億美元”這個門檻。第一代TKI伊馬替尼，也就是因為電影《我不是藥神》而知名度極高的“格列衛(wèi)”，其憑借革命性的CML治療效果，其銷售峰值近50億美元。第二代TKI的代表藥物達沙替尼、尼洛替尼，二者在2020年的峰值銷售額合計超過40億美元。因此，完全有理由認為，在三代TKI中，產生銷售峰值超過10億美元的重磅藥物，是一件水到渠成的事情。第二個原因：作為第三代TKI，奧雷巴替尼不僅針對一代和二代TKI有明顯的代際優(yōu)勢，甚至相比于其他的三代TKI，奧雷巴替尼也在臨床研究中顯示出巨大的“Best-in-Class”潛力。也就是說，在大概率將產生“十億美元分子”的第三代TKI藥物中，奧雷巴替尼是目前數(shù)據(jù)最好、臨床治療效果最佳，是“最能打”的那一個。在2023年的美國血液年會（ASH）上，亞盛醫(yī)藥公布的多項奧雷巴替尼的研究數(shù)據(jù)，都以高質量的循證醫(yī)學證據(jù)，完美支持以上結論。在一項治療一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的CML-CP患者的隨機對照注冊性II期研究中，與最佳可用療法（BAT）的對照組相比，奧雷巴替尼治療組的無事件生存期（EFS）為21.22個月，而對照組僅僅達到2.86個月，差異非常顯著。每一代TKI的出現(xiàn)，主要都是為了解決上一代TKI的耐藥性問題，奧雷巴替尼作為三代TKI，針對一代和二代TKI的耐藥性問題這個臨床治療最大的痛點，可謂交出了一份讓人驚艷的答卷，顯示了巨大的代際優(yōu)勢。三代TKI針對一代和二代TKI具備優(yōu)勢，似乎是應有之義，但是奧雷巴替尼的海外臨床研究顯示，針對其他三代TKI藥物治療失敗的患者，該品種也展示了顯著的臨床治療優(yōu)勢，這幾乎可以直接奠定奧雷巴替尼在三代TKI中“Best in Class”的領頭羊地位。在一項針對既往接受過深度治療/難治性CML和Ph+ ALL患者的臨床研究中，一共入組了57例CML-CP患者和19例晚期Ph+ ALL患者, 其中52.6%的患者曾接受過三代TKI藥物ponatinib治療，27.6%的患者曾接受過變構抑制劑asciminib治療，但是都因為耐藥、不耐受或者其他原因而治療失敗，此外還有32%的患者基線合并T315I突變。換句話說，這些適應癥都屬于臨床上所謂的“疑難雜癥”，是現(xiàn)有競品藥物都啃不下來的 “硬骨頭”，相關患者面臨著無藥可用的窘境。但是臨床研究結果表明，奧雷巴替尼具備啃下“硬骨頭”的潛力：在ponatinib治療失敗的患者中，奧雷巴替尼治療組的CCyR率和MMR率分別為53%和38%；在asciminib治療失敗的患者中，奧雷巴替尼治療組的CCyR率和MMR率分別為43%和38%。這個結果，指向一個巨大的改變現(xiàn)有臨床治療格局的可能性：作為三代TKI的奧雷巴替尼，不僅可以作為一代和二代TKI藥物耐藥后的解決方案，甚至也可以作為其他三代TKI治療失敗的CML或Ph+ ALL患者提供挽救性治療方案。同時，奧雷巴替尼的安全性，在三代TKI中也屬于佼佼者；另一款三代TKI藥物ponatinib引發(fā)的包括血栓在內的嚴重心血管不良事件發(fā)生率很高，甚至因為此類不良事件高發(fā)，曾經被FDA要求撤市，后因臨床需求恢復上市，但被FDA標注“黑框警告”。不僅顯著優(yōu)于前兩代藥物，而且針對其他三代TKI也有明確的優(yōu)勢，如果在三代TKI藥物中出現(xiàn)一個“十億美元分子”，那么奧雷巴替尼毫無疑問具備最終撞線的巨大潛力。除了在CML治療上展示出優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，現(xiàn)有的研究結果表明，奧雷巴替尼對Ph+ ALL的治療同樣有巨大的潛力。Ph+ ALL全稱為費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細胞白血?。ˋLL），在成人ALL患者中約占20%-30%，具有復發(fā)率高、無病生存期短、預后差等特點，目前的一代和二代TKI針對Ph+ ALL的治療效果并不能讓人滿意：不僅復發(fā)率高，而且3-5 年總生存率只有50%左右。 目前，臨床上對于奧雷巴替尼治療Ph+ ALL抱有極高的預期，業(yè)界認為其完全有希望沖擊Ph+ ALL一線治療的地位。在2023年的ASH會議上，奧雷巴替尼發(fā)布的多項Ph+ ALL治療相關的臨床研究數(shù)據(jù)，都展示了這款藥物改寫Ph+ ALL現(xiàn)有臨床治療格局的巨大潛力。除了針對其他TKI治療失敗的Ph+ ALL患者仍然有很好的療效，在新診斷的Ph+ ALL患者治療方面，奧雷巴替尼的臨床數(shù)據(jù)依然驚艷。在一項聯(lián)合Bcl-2抑制劑維奈克拉和低強度化療治療新診斷的Ph+ ALL患者的II期臨床試驗中，所有患者均在第一個周期結束時達到完全緩解（CR），沒有出現(xiàn)TLS或治療相關死亡。在第一個周期結束時，17例（54.8%）患者獲完全分子學反應（CMR），8例（25.8%）患者獲主要分子學反應(MMR)。在治療第3個月s時，19例（61.3%）患者獲CMR，10例（32.3%）患者獲MMR。考慮到亞盛醫(yī)藥擁有全球潛在“BIC”的Bcl-2抑制劑APG-2575，這個臨床研究結果表明，亞盛醫(yī)藥未來完全有實力推出針對Ph+ ALL治療潛力更佳的聯(lián)合治療方案。鑒于奧雷巴替尼在Ph+ ALL這個適應癥上的優(yōu)異臨床研究數(shù)據(jù)，NMPA已經在今年7月已經批準奧雷巴替尼開展聯(lián)合化療對比伊馬替尼聯(lián)合化療治療新診斷的Ph+ALL患者的全球注冊性Ⅲ期臨床研究。這意味著奧雷巴替尼有望成為國內首個獲批用于一線治療Ph+ ALL的TKI藥物，一旦臨床試驗成功，不僅將徹底改寫Ph+ ALL現(xiàn)有的臨床治療路徑，也將成為奧雷巴替尼沖擊“十億美元分子”的重要里程碑。更重要的是，如果能顯著提升Ph+ ALL僅為50%的3-5年生存率，將造福無數(shù)的患者，造福無數(shù)的家庭。目前，奧雷巴替尼僅在中國市場上市銷售，但是已經顯示了巨大的商業(yè)化價值。奧雷巴替尼于今年1月獲納入新版國家醫(yī)保藥品目錄，上半年已經放量顯著，實現(xiàn)銷售收入人民幣1.08億元，較去年同期增長37%。其中第二季度銷售額同比增長153%，銷售盒數(shù)同比增長560%。半年銷售金額1.08億元，這個絕對數(shù)字雖然不是很高，但是增速非常顯著，同時也要考慮到，這是在僅獲批治療攜T315I突變的耐藥CML這樣一個相對較小的適應癥的前提下取得的成績。此次用于治療一代和二代TKIs耐藥和/或不耐受的CML-CP新適應癥獲批之后，奧雷巴替尼的商業(yè)化將進入一個全新的階段。在一代和二代TKI藥物的多年努力下，CML已經逐漸成為一種慢性病，比如接受一代TKI伊馬替尼治療的CML患者，其10年生存率可達 82%，因此存量患者的數(shù)量龐大。有研究機構預計，到2030年我國 CML存量患者人數(shù)將達到8~10萬人。目前奧雷巴替尼納入醫(yī)保后的年治療費用為17.5萬元，對應的理論市場規(guī)模大約為140億~170億元。即使考慮到后續(xù)醫(yī)保進一步降價的可能性，耐藥CML的治療也是一個百億人民幣級別的龐大市場。此外，奧雷巴替尼正在進行的針對Ph+ ALL的關鍵注冊性Ⅲ期臨床試驗，該適應癥一旦獲批，商業(yè)化空間也不可小覷。公開數(shù)據(jù)顯示，2019年中國ALL患者約14.3萬人，預計到2030年將達到15.7萬人；假設其中有20%的Ph+ ALL患者，每年大約有3萬左右的患者需要服藥，這也是一個30億~50億級別的大市場。當然，和所有國產創(chuàng)新藥的基本邏輯一樣，國內市場只是奧雷巴替尼的基本盤，最具想象力的地方還是出海之后的國際市場，尤其是美國市場。以asciminib為例，其2023年上半年銷售額大約為1.8億美元，全年有望達到5億美元左右，而這僅僅是其上市后的第二個完整銷售年度，而且其主要獲批用于治療接受過兩種或更多TKI治療失敗的CML患者。業(yè)界預測，asciminib的銷售峰值超越10億美金是大概率事件。目前，奧雷巴替尼用于治療無論有否TKI耐藥的CML以及Ph+ ALL患者的Ib期橋接試驗正在美國、歐洲和加拿大進行，一旦最終獲批上市，其覆蓋的患者范圍要比目前的asciminib大很多，且奧雷巴替尼針對asciminib治療失敗的患者仍然具備治療潛力，因此完全有理由認為，奧雷巴替尼具備更大的商業(yè)化想象空間。或者說，一旦奧雷巴替尼在美國和歐洲市場獲批，鑒于其在三代TKI中極大的“Best in Class”潛力，超越競品并躋身 “十億美元分子”的行列，或許只不過是一個水到渠成的目標。雖然奧雷巴替尼已經在血液瘤的治療領域展現(xiàn)了驚人的統(tǒng)治力，但是這并非奧雷巴替尼唯一的用武之地。2023年5月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）公示，奧雷巴替尼被納入“擬突破性治療品種”公示名單，用于治療既往經過一線治療的琥珀酸脫氫酶（SDH）的缺陷型胃腸道間質瘤（GIST）患者。這是奧雷巴替尼第二次獲CDE納入突破性治療品種，不同的是這次是針對的實體瘤治療領域。GIST是一種起源于胃腸道間葉組織的腫瘤，SDH缺陷型的GIST亞型治療領域，存在巨大的未被滿足的臨床需求：目前尚無針對復發(fā)和晚期SDH缺陷型GIST患者的標準治療方案，5年無事件生存率（EFS）僅為24%。一項在中國進行的Ib/II期研究最新數(shù)據(jù)顯示，奧雷巴替尼在SDH缺陷型GIST患者中的臨床獲益率（CBR）高達93.8%，該臨床研究也因此連續(xù)兩年入選美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會展示。這一研究結果表明，奧雷巴替尼在實體瘤治療領域也有著巨大的應用前景，隨著臨床研究的不斷推進，SDH缺陷型的GIST的治療，極有可能成為奧雷巴替尼另一個極具差異化的“殺手锏”。同時，這也再次體現(xiàn)了亞盛醫(yī)藥的創(chuàng)新緊密圍繞著“以患者為中心”的宗旨而展開：哪怕是相對較小的適應癥，也要做出顯著的差異化優(yōu)勢，追求實質性地改善現(xiàn)有的臨床治療局面，而不是盲目地去跟風和扎堆所謂的“熱門”。亞盛醫(yī)藥的“十億美元分子”，不止奧雷巴替尼說到奧雷巴替尼，就不能不提亞盛醫(yī)藥的另一款在研藥物APG-2575，無論是作為單藥還是聯(lián)合用藥使用，這款藥物都是亞盛醫(yī)藥旗下另一款潛在的“十億美元分子”。APG-2575是全球第二個，國內首個看到明確療效的Bcl-2抑制劑，該品種在復發(fā)/難治（R/R）CLL和其他血液惡性腫瘤患者中，都體現(xiàn)了潛在的療效，并且安全性更好、給藥方案更便捷友好。隨著臨床研究的不斷推進，一旦獲批上市，APG-2575也完全具備沖擊“十億美元分子”的極大潛力。
期待更多的國產創(chuàng)新藥企業(yè) ，和亞盛醫(yī)藥一樣，堅持“以患者為中心”的根本宗旨，在有效滿足臨床需求的同時，取得更多“十億美元”級別的商業(yè)化成功，共同締造中國創(chuàng)新藥產業(yè)的輝煌明天。
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