自首個JAK抑制劑上市至今，憑借其療效的不斷驗證，以及自免領域適應癥的不斷突破，已經(jīng)成功創(chuàng)造百億美元醫(yī)藥市場，至今，全球已有十余個JAK抑制劑獲批上市。
那么，JAK抑制劑為臨床需求做出了哪些貢獻？哪個品種正在引領市場？
01
JAK與疾病之間的關系
JAK激酶，屬非受體類胞內(nèi)酪氨酸激酶，亞型包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，信號傳導途徑為JAK-STAT。
當細胞因子與其同源受體結(jié)合后，位于胞內(nèi)受體的JAK在ATP結(jié)合的作用下磷酸化，后續(xù)的STAT蛋白完成磷酸化，磷酸化的STAT形成二聚體并轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，與DNA相應結(jié)合位點結(jié)合，從而發(fā)生細胞功能的改變。
經(jīng)多年研究證實：JAK1在細胞因子信號轉(zhuǎn)導中作用廣泛，JAK2相關功能改變可引起血液系統(tǒng)疾病（如真紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和骨髓纖維化等），JAK3可關聯(lián)并介導白介素IL-2、IL-4、IL-7、IL-15和IL-21的信號傳導，TYK2重點關聯(lián)IL-12、IL-13、IL-23等。
圖1 JAK家族細胞因子及相關功能
圖片來源：doi:10.12048/j.issn.1674-229X.2023.06.001
02
全球已上市JAK抑制劑概況
JAK抑制劑的開發(fā)，自首個上市品種蘆可替尼獲批至今，全球已有十余個品種獲批上市，其總體開發(fā)概況如下：
1）藥物分子類型：總體以小分子藥物為主，并以抑制劑為藥物開發(fā)主流。
2）靶點作用機制：藥物開發(fā)最初以泛靶點抑制劑為主，且不局限于JAK家族及其亞家族，后逐漸轉(zhuǎn)向于亞家族靶點，如JAK1、TYK2。
3）藥物開發(fā)公司：全球整體以大型制藥公司及優(yōu)秀的生物制藥公司為主，具體如輝瑞、禮來、諾華、艾伯維、Incyte等。
4）藥物臨床適應癥：大方向為自身免疫領域，具體如類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、強直性脊柱炎、特應性皮炎、斑禿等。
5）全球藥物市場：經(jīng)統(tǒng)計2022年已上市的JAK抑制劑市場銷售總額＞70億美元，筆者預測2023年JAK抑制劑市場銷售總額＞110億美元。
圖2 全球上市JAK抑制劑&作用機制模式
圖片來源：doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110660
注：除文獻上述藥物外，還有Ritlecitinib、Momelotinib
中國區(qū)域，當前已上市多個JAK抑制劑品種，但均為國外制藥公司品種，尚無國內(nèi)新藥品種上市。
最早進入國內(nèi)的首個JAK抑制劑，即蘆可替尼，但國內(nèi)外上市時間相差近6年之久，后全球/國內(nèi)上市時間差逐漸縮短。2023年，輝瑞開發(fā)的品種Ritlecitinib于6月獲美國FDA批準上市后，10月即獲NMPA通過優(yōu)先審評程序批準利特昔替尼膠囊（商品名：樂復諾）上市，用于12歲及以上青少年和成人重度斑禿患者。
值得注意的是，全球銷售額較高的幾個JAK抑制劑品種，均已進入中國市場如蘆可替尼、烏帕替尼、托法替布。
表1 國內(nèi)批準上市的JAK抑制劑
數(shù)據(jù)來源：NMPA&FDA官網(wǎng)信息
03
JAK抑制劑重磅品種詳述
當前，全球銷售額靠前的JAK抑制劑主要為蘆可替尼、烏帕替尼、托法替布，現(xiàn)重點介紹其信息如下：
?蘆可替尼（Ruxolitinib/2011年/FDA）
開發(fā)公司為Incyte，是全球首個獲批的JAK抑制劑，靶向JAK1和JAK2，nM級別品種。
據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，該品種自2011年上市至今，全球銷售額持續(xù)攀升，2015年接近9億美元，筆者預計該品種的銷售峰值將近于50億美元。
當前，該品種臨床可用于手部濕疹、真性紅細胞增多癥繼發(fā)骨髓纖維化、特應性皮炎、移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、成人原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維化、骨髓纖維化、面部非節(jié)段性白癜風、急性移植物抗宿主病、中危骨髓纖維化、成人中危原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥、成人高危原發(fā)性骨髓纖維化、原發(fā)性骨髓纖維化、高危骨髓纖維化等疾病。
中國批準的適應癥主要為用于中?；蚋呶５脑l(fā)性骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化或原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化的成年患者，治療疾病相關脾腫大或疾病相關癥狀。
圖3 COMFORT-Ⅰ&患者在24周或最末觀察時脾體積較基線的變化百分率
圖片來源：磷酸蘆可替尼片說明書
?烏帕替尼（Upadacitinib/2019年/FDA）
開發(fā)公司為艾伯維，為JAK1抑制劑，較JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的選擇性。2019年至今，已獲美國FDA批準的適應癥有銀屑病關節(jié)炎、特應性皮炎、類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、成人中重度活動性克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等。
全球銷售額方面，據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，該藥上市次年全球銷售額即超5億美元，2022年已經(jīng)達到25億美元，筆者預測該品種2029年的全球銷售額將＞80億美元。
中國批準的適應癥主要為特應性皮炎、類風濕關節(jié)炎、銀屑病，同時說明書警告有嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、主要心血管不良事件和血栓形成的風險。
圖4 特應性皮炎-患者應答率&最嚴重瘙癢變化比率
圖片來源：烏帕替尼緩釋片說明書
?托法替布（Tofacitinib/2012年/FDA）
開發(fā)公司為輝瑞，是一種泛JAK激酶抑制劑，對JAK1、JAK2和JAK3的IC50分別為112、20和1nM。
該品種是首個獲批用于治療RA的JAK抑制劑，臨床用于治療對甲氨蝶呤應答不佳的中重度RA患者。之后批準用于治療UC、多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎、強直性脊柱炎等難治性疾病。
全球銷售額方面，據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2017年全球銷售額突破10億美元，2021年達到22億美元，但2022年下滑至18億美元。
中國批準的適應癥主要為類風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎等，同時說明書警告有嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、重大心血管不良事件和血栓形成的風險。
圖5 臨床RA-III中的ACR20反應百分比
圖片來源：枸櫞酸托法替布緩釋片說明書
04
小結(jié)
自首個JAK抑制劑上市至今，近10余年時間創(chuàng)造了百億美元市場，這足以說明其臨床價值。蘆可替尼，作為首個上市的JAK抑制劑，已成為自免方向的臨床常用藥物，其持續(xù)走高的銷售額足以證明其療效。烏帕替尼，雖在2019年上市，但其走勢極高，行業(yè)關注度極大。同時，今年還全球/中國同步上市了Ritlecitinib，適應癥直指斑禿，自然也會成為未來的關注重點。
另，我國已經(jīng)有多個JAK抑制劑進入到注冊階段，即將獲批上市，未來表現(xiàn)更是值得期待。綜上，不難推斷，JAK抑制劑將在未來很長一段時間內(nèi)持續(xù)被行業(yè)所關注，同時創(chuàng)造更大的藥物市場份額。
12.藥智數(shù)據(jù)
來源：藥智網(wǎng) ，作者咖啡與茶與藥
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