股價7年翻28倍，用僅百濟(jì)1/10的員工數(shù)量，研發(fā)出上市第二年就有望成為重磅炸彈的FIC，高光如argenx，如今卻兩度暴露其“致命”短板——臨床開發(fā)能力。前后腳臨床栽跟頭，讓這家明星Biotech市值30天暴跌了百億美金。
7月，臨床大捷、用百濟(jì)不到9%員工數(shù)造出潛在爆品艾加莫德（Efgartigimod）的argenx成了穿越周期的成功模板。但滑鐵盧很快到來，上個月底艾加莫德一項(xiàng)臨床III期折戟，股價大跌近20%，接著又在12月20日宣布關(guān)于天皰瘡的III期臨床主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)皆未達(dá)到，再次暴跌25%。接連兩樁負(fù)面事件，argenx股價“一朝回到解放前”，7月因慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）的II期臨床成功漲到300億美金的市值，僅用一個月就“蒸發(fā)”100億，回到了2022年的水平。扎心的是，兩項(xiàng)試驗(yàn)的翻車，出自一個共同原因：被安慰劑組作用“吊打”。前后兩項(xiàng)適應(yīng)證是作為其重癥肌無力、CIDP外最為核心的研發(fā)管線，幾乎占據(jù)了艾加莫德銷售額預(yù)期的半壁江山。那么，這兩度失利是否會延緩艾加莫德實(shí)現(xiàn)商業(yè)預(yù)期的節(jié)奏，更甚是“溶解”更多銷售預(yù)期？其前景令數(shù)名投資者擔(dān)憂。這更暗示出投資者對于argenx臨床開發(fā)能力的質(zhì)疑，艾加莫德背后技術(shù)平臺和FIC光環(huán)的加持下，argenx的臨床開發(fā)能力是否足夠駕馭其“A pipeline in a drug”的潛質(zhì)，百億美金重磅炸彈是否會因argenx的能力不足而半圖折戟？
安慰劑太強(qiáng)，argenx直呼“傻眼”
上市8年來，argenx的艾加莫德幾乎沒有像近期這樣連栽兩個跟頭。作為全球首款獲批上市的FcRn抑制劑，自免新星艾加莫德承載了這家Biotech的欲望與野心，該藥具備“A pipeline in a drug”潛質(zhì)（與K藥類似），面向10多個適應(yīng)證連開臨床試驗(yàn)，且推進(jìn)速度很快，面向重癥肌無力的已經(jīng)上市，多項(xiàng)臨床已步入中后期，核心技術(shù)優(yōu)勢在于使用美洲駝IgG1抗體，以及獨(dú)有的anti-FcRn抗體結(jié)構(gòu)，市場對該藥給予了很大的預(yù)期。然而，在兩個適應(yīng)證上接連成功后，笑容還沒完全下去，艾加莫德近兩個月卻連續(xù)在另兩項(xiàng)備受關(guān)注的適應(yīng)證上折戟。有意思的是，都是皮下注射劑，問題都不是出在戰(zhàn)略基本面上，然而都吃了臨床開發(fā)不利的虧，安慰劑都太強(qiáng)。尤其是在本次針對天皰瘡的試驗(yàn)中，當(dāng)argenx研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)用低于指南劑量的類固醇還能展現(xiàn)出強(qiáng)大的改善效果后，直呼“簡直驚呆了，老鐵?！?/span>1個月前，艾加莫德遭遇首次重大失敗。在一項(xiàng)皮下制劑針對原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP）的關(guān)鍵性研究中未達(dá)到主要和次要終點(diǎn)，股價一時大跌17%，幾乎是下半年以來最低水平。此次試驗(yàn)失敗的關(guān)鍵在于，能改善血小板水平的患者數(shù)量（13.7%）甚至比不上安慰劑組（16.2%），通俗來講，安慰劑比起艾加莫德，反而有更好的凝血效果。針對用皮下制劑治療ITP的失敗原因，還會進(jìn)一步調(diào)查分析，但好歹此前其靜脈制劑的III期臨床達(dá)到了主要終點(diǎn)。然而1個月后在尋常型天皰瘡（PV）上的失敗就沒那么樂觀了，argenx在電話會上直接表示：此次情況與上次截然不同，天皰瘡上已沒有改進(jìn)的余地?！昂荏@訝”“很失望”。接下來，argenx將停止對應(yīng)ADDRESS研究的繼續(xù)開發(fā)，優(yōu)先考慮皮下注射劑在其進(jìn)行中的嚴(yán)重自免適應(yīng)證中的臨床開發(fā)。此外，基于PV和大皰性類天皰瘡（BP）兩種適應(yīng)證之間相似的生物學(xué)原理和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，其針對BP的II/III 期 BALLAD 研究正在緊急調(diào)整臨床策略，接下來將根據(jù)其試驗(yàn)動態(tài)作出進(jìn)一步權(quán)衡。但比起大皰性類天皰瘡，尋常型天皰瘡PV對應(yīng)患者群體更大，PV是天皰瘡中最常見的類型，尤在歐美、日本常見，但argenx已經(jīng)放棄了對應(yīng)市場。ADDRESSS是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的全球多中心III期臨床，旨在評估艾加莫德皮下注射劑在治療被診斷和復(fù)發(fā)的中度至重度PV和落葉型天皰瘡(PF)成人患者的療效，共222名PV (n=190)或PF (n=32)成年患者，以2：1的比例隨機(jī)接受艾加莫德和安慰劑的治療。值得注意的是，在安慰劑擇定上，由于天皰瘡目前沒有特效藥，首選藥物是糖皮質(zhì)激素，于是argenx在臨床開發(fā)上做了一個選擇，無論是艾加莫德治療組，還是安慰劑組，患者都是在使用皮質(zhì)類固醇（糖皮質(zhì)激素）的基礎(chǔ)上服用，然而重點(diǎn)在于，注入的是皮質(zhì)類固醇最小劑量（CRmin），argenx原本預(yù)計(jì)從使用低于CR指南劑量開始，可以為艾加莫德創(chuàng)造足夠的發(fā)揮空間，展示出療效。而設(shè)定的主要終點(diǎn)是在連續(xù)兩個月使用CRmin基礎(chǔ)上能達(dá)到完全臨床緩解的PV患者比例。然而最終結(jié)果是，艾加莫德治療組達(dá)成CRmin的PV患者比例為35.5%，安慰劑組為30.3% 。盡管艾加莫德依然降低了 IgG比例（75%），但真正的亮點(diǎn)卻被安慰劑皮質(zhì)類固醇奪走。既往文獻(xiàn)中，類固醇使總IgG減少約10%，然而在此次試驗(yàn)中，使用的劑量是治療指南中推薦劑量的1/3至1/2，但類固醇將抗DSG-1和DSG-3自身抗體減少了60%至70%，能有效改善臨床結(jié)果。艾加莫德主攻的相對處于藍(lán)海、患者相對較少的適應(yīng)證是其備受關(guān)注的一個重要原因。現(xiàn)在來看，盡管在全球所有的FcRn拮抗劑上，艾加莫德占據(jù)了先發(fā)優(yōu)勢，且像天皰瘡一類適應(yīng)證其余候選藥物幾乎沒有作出布局，但連續(xù)在兩個差異化適應(yīng)證上踩雷，卻降低了市場對艾加莫德銷售額峰值的預(yù)期，從argenx的股價過山車式表現(xiàn)上也可看出投資者的失望。
此外不得不提，一個更關(guān)鍵的問題變得棘手：艾加莫德沒有攻克的難題，最終能有哪名FcRn參賽選手克服？從現(xiàn)在看來，依舊毫無思緒。技術(shù)平臺、商業(yè)化成績光芒背后的“暗角”
連著兩次的臨床失利，為argenx的高光蒙上了一層陰影，也在一步步蠶食先前高光時刻為它帶來的估值。五個月前，艾加莫德治療慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）的II期臨床ADHERE獲得成功，一舉將argenx的市值推上300億美元。300億美元，不僅是給艾加莫德一個臨床的估值，而是對這家公司研發(fā)效率、技術(shù)平臺和艾加莫德未來前景的肯定。840余人的公司，打造出全球唯一一個基于美洲駝IgG1抗體可變區(qū)進(jìn)行治療性抗體藥物開發(fā)的技術(shù)平臺，10年時間研發(fā)出了一個上市第二年就有望成為重磅炸彈的FIC，更是為艾加莫德布局了多達(dá)12個適應(yīng)證，瞄準(zhǔn)百億美金超級重磅炸彈。不過，11月底和昨天披露的臨床失利幾乎將argenx“打回原形”，市值回落超100億美金，要知道早在一年前該公司的市值就達(dá)到了200億美金。200億美元，或許是在接連兩次臨床失利后，投資者給予argenx平臺、技術(shù)和艾加莫德現(xiàn)有商業(yè)化潛力的估值，也暗示了投資者對于argenx臨床開發(fā)能力提出的質(zhì)疑，一方面是適應(yīng)證的選擇，一方面是臨床開發(fā)策略的制定。臨床數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期并不可怕，但其背后折射出的臨床開發(fā)能力不足才是構(gòu)成市場對這家公司潛力重估的關(guān)鍵所在。艾加莫德在血小板減少癥（ITP）和天皰瘡兩個臨床的陰影已經(jīng)讓投資者對其曾高喊出的10余個適應(yīng)證，百億美金的銷售預(yù)期產(chǎn)生了質(zhì)疑，argenx的早期研發(fā)實(shí)力毋庸置疑，但其是否能夠駕馭艾加莫德“深不見底”的臨床開發(fā)潛力？argenx的首席執(zhí)行官Tim Van Hauwermeiren在回答投資者提問時其實(shí)也反思了這個問題，他表示，未來公司將會在臨床開發(fā)策略上做出調(diào)整。目前公司已經(jīng)形成了三個篩選指標(biāo)，一是一定在免疫學(xué)領(lǐng)域；第二是臨床開發(fā)的可行性，主要是臨床終點(diǎn)設(shè)置和獲批的可行性；第三是未被滿足的臨床需求。argenx將加強(qiáng)在第二點(diǎn)，也就是臨床開發(fā)可行性方面的能力。實(shí)際上，一款新藥的成功，光環(huán)往往落到背后公司的技術(shù)平臺、商業(yè)化能力甚至是其作用機(jī)制上，臨床開發(fā)常被掩蓋在這些因素的光芒之下，但臨床開發(fā)有時是決定成敗的關(guān)鍵。例如在業(yè)內(nèi)最著名的K藥和O藥肺癌適應(yīng)證的臨床研究上，K藥取得壓倒式勝利的關(guān)鍵就在于臨床開發(fā)策略。起初，BMS的O藥和默沙東的K藥都拿下了非小細(xì)胞肺癌的二線治療，但是在向一線治療推進(jìn)的過程中，BMS選擇一步到位，但遺憾遭遇滑鐵盧；而默沙東首先開發(fā)指標(biāo)為PD-L1≥50的患者一線治療，取得成功后又繼續(xù)推進(jìn)PD-L1≥10的患者，最后到PD-L1≥1的患者，步步為營，拿下了非小細(xì)胞肺癌的一線治療。非小細(xì)胞肺癌龐大的臨床需求也奠定了K藥未來PD-(L)1“霸主”的地位，也是K藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)拉開與O藥銷售額差距的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，而當(dāng)O藥再攻克非小細(xì)胞肺癌一線治療之時，K藥早已搶占了多數(shù)市場。此前也有不少企業(yè)首席醫(yī)學(xué)官對E藥經(jīng)理人表示，臨床開發(fā)策略很多時候會是一款產(chǎn)品管線推進(jìn)過程中“起大早、趕晚集”問題發(fā)生的關(guān)鍵。臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)占據(jù)藥物開發(fā)和成本的九成，提升臨床試驗(yàn)效率不能僅僅是搶占時間，而是要通過對策略制定、團(tuán)隊(duì)布局、適應(yīng)證選擇以及治療患者的篩選等多方面做出更好的設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)。
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者CM10 公司E眼
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