新藥催化劑指能夠推動(dòng)醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)展的關(guān)鍵藥物，特別是創(chuàng)新性、療效顯著、填補(bǔ)空白的藥物，這些藥物在推動(dòng)醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步、拓展治療領(lǐng)域、提高患者生活質(zhì)量等方面發(fā)揮重要作用。新藥催化劑的出現(xiàn)，往往引領(lǐng)著醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展潮流，影響著醫(yī)藥市場(chǎng)的結(jié)構(gòu)和格局。甲狀腺激素通過激活肝細(xì)胞中的β受體，對(duì)于肝功能發(fā)揮關(guān)鍵作用。甲狀腺激素信號(hào)傳導(dǎo)損傷會(huì)加劇肝臟脂毒性，導(dǎo)致NAFLD進(jìn)展為NASH并伴有肝纖維化。在人類NASH中，肝臟的THR-β活性較低，加劇線粒體功能障礙、脂毒性和纖維化。研究表明，THR-β激動(dòng)劑具有減少炎癥性肝臟脂肪和纖維化的潛力，同時(shí)降低膽固醇和其他致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)。Resmetirom是一種口服小分子甲狀腺激素受體-β(ΤRβ)激動(dòng)劑，正在進(jìn)行四項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估Resmetirom治療NASH的安全性和有效性。2022年12月，Madrigal宣布了III期MAESTRO-NASH試驗(yàn)的積極結(jié)果，該試驗(yàn)在超過950名經(jīng)肝活檢證實(shí)的NASH患者中比較了Resmetirom和安慰劑。52周時(shí)重復(fù)活檢時(shí)，兩個(gè)主要終點(diǎn)均得到滿足NASH緩解，非酒精性脂肪肝疾病活動(dòng)評(píng)分(NAS)降低值不小于2分，且纖維化未惡化；纖維化改善大于等于1等級(jí)，且NAS未惡化。此外，還實(shí)現(xiàn)了多個(gè)次要終點(diǎn)，包括肝酶和低密度脂蛋白膽固醇水平較基線的降低。Resmetirom在80 mg和100 mg劑量下都是安全且耐受性良好的。2023年9月，Madrigal憑借MAESTRO-NASH 3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)提交了Resmetirom的新藥申請(qǐng)。此前，Resmetirom已獲得了FDA加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審批的認(rèn)定，它的處方藥使用者付費(fèi)法案(PDUFA)的日期為2024年3月14日。如果最終撞線成功，Resmetirom不僅將成為Madrigal第一個(gè)獲批的藥物，還將成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療NASH的藥物。Atidarsagene autotemcel適用于治療異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(MLD)。異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是一種罕見的遺傳性溶酶體貯積癥，其特征是芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因雙等位基因突變，導(dǎo)致ARSA酶活性降低。Atidarsagene autotemcel用慢病毒載體改造自體造血干細(xì)胞，攜帶了一個(gè)編碼ARSA基因的有效拷貝。它由Orchard Therapeutics開發(fā)，Orchard 2018年從葛蘭素史克收購(gòu)了這筆資產(chǎn)。2020年，Atidarsagene autotemcel獲得了獲得歐洲監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，以Libmeldy的名稱銷售。2023年5月，Orchard Therapeutics向FDA提交Atidarsagene autotemcel的生物制劑許可申請(qǐng)，用于治療早發(fā)性異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。Atidarsagene autotemcel的II期試驗(yàn)表明，該基因治療可以顯著改善無嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙的生存率，具有臨床意義。在大多數(shù)患者中，該治療保存了患者的認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)發(fā)育，并減緩了脫髓鞘和腦萎縮。Atidarsagene autotemcel治療總體上耐受性良好，沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或死亡。除了獲得優(yōu)先審評(píng)資格外，Atidarsagene autotemcel還獲得了孤兒藥資格、罕見兒科疾病資格和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格。PDUFA日期為2024年3月18日。如果獲批，該療法可能成為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的療法，也將成為Orchard Therapeutics在美國(guó)獲批的第一個(gè)產(chǎn)品。Marnetegragene autotemcelMarnetegragene autotemcel是一種研究性基因療法，針對(duì)的是嚴(yán)重白細(xì)胞粘附缺陷-I(LAD-I)。LAD-I是一種罕見的常染色體隱性遺傳兒科疾病，由編碼β2整合素成分CD18的ITGB2基因突變引起。CD18是一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)，可促進(jìn)白細(xì)胞粘附和從血管外滲以對(duì)抗感染。患有嚴(yán)重LAD-I的兒童通常在出生后受到影響。在嬰兒期，他們會(huì)反復(fù)遭受細(xì)菌和真菌感染，這些感染對(duì)抗生素反應(yīng)不佳，需要經(jīng)常住院治療。在嬰兒期存活下來的兒童會(huì)經(jīng)歷反復(fù)的嚴(yán)重感染，包括肺炎、牙齦潰瘍、壞死性皮膚潰瘍和敗血癥。如果沒有成功的骨髓移植，兒童期后的存活率很低。據(jù)估計(jì)，LAD-I將影響美國(guó)和歐洲約800至1000人。目前唯一可能的治療方法是同種異體造血干細(xì)胞移植，這種方法可能無法及時(shí)用于這些兒童，而且其本身具有很高的發(fā)病率和死亡率。Marnetegragene autotemcel基因療法含有自體（患者）造血干細(xì)胞，這些干細(xì)胞已經(jīng)用慢病毒載體進(jìn)行了基因改造，傳遞ITGB2基因的功能副本，該基因編碼β-2整合素成分CD18，促進(jìn)白細(xì)胞粘附，并使其從血管進(jìn)行外滲以抵抗感染的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。Marnetegragene autotemcel全球1/2期研究的數(shù)據(jù)表明，所有9名LAD-I患者在輸注后12個(gè)月（以及整個(gè)隨訪期間）的總生存率為100%，且隨訪時(shí)間為12至24個(gè)月。數(shù)據(jù)還顯示，與治療前歷史相比，顯著感染的發(fā)生率大幅下降，并且有證據(jù)表明LAD-I相關(guān)皮膚損傷已消退，傷口修復(fù)能力已恢復(fù)。所有患者的耐受性都很好，沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件。Marnetegragene autotemcel已獲得FDA的多項(xiàng)認(rèn)定，包括孤兒藥認(rèn)定、罕見兒科疾病認(rèn)定和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定，以及EMA的PRIME認(rèn)定。Marnetegragene autotemcel的BLA正在接受優(yōu)先審查，決定將于2024年3月29日的PDUFA之前做出。如果獲得批準(zhǔn)，Marnetegragene autotemcel將成為LAD1的第一個(gè)治療藥物，也將成為Rocket Pharmaceuticals的第一個(gè)批準(zhǔn)產(chǎn)品。
1.The Resmetirom Clinical Development Program:Leading the Way in NASH Research.Madrigal Pharmaceuticals.Retrieved on 19.12.2023.2.FDA Assigns Review Date for Gene Therapy Atidarsagene Autotemcel.Formulary Watch.19.09.2023.
3.FDA Assigns Review Date for Gene Therapy for Rare Immune Disorder.Formulary Watch.02.10.2023.
4.Rocket Pharmaceuticals Announces FDA Acceptance of Biologics License Application with Priority Review for RP-L201(marnetegragene autotemcel)for the Treatment of Severe Leukocyte Adhesion Deficiency-I(LAD-I).Rocket Pharma Press Release.02.10.2023.
5.Said,Z.Upcoming market catalysts in Q1 2024.Nature Reviews Drug Discovery.07.12.2023.
來源：藥智網(wǎng) ，作者骎丹翼
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