正大天晴破冰，仿制藥開啟新戰(zhàn)局？

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藥品專利鏈接

所謂藥品專利鏈接制度，顧名思義，其主要起“鏈接”作用，是仿制藥上市批準(zhǔn)體系與創(chuàng)新藥品專利體系相“鏈接”，即仿制藥注冊申請應(yīng)當(dāng)考慮先前已上市藥品的專利狀況，從而避免可能的專利糾紛。

與以往的專利糾紛相比，其可以理解為更為特殊的專利糾紛，其特殊性體現(xiàn)在時間上，藥品專利鏈接制度的存在將以往的專利糾紛解決前置化，可將糾紛放置到仿制藥上市審批階段。

說到藥品專利鏈接，必然離不開美國的Hatch-Waxman法案。這一1984年創(chuàng)設(shè)，號稱既鼓勵創(chuàng)新又保證藥品可及性，期冀在原研藥企和仿制藥企之間達(dá)成一種利益平衡的法案，從出臺就包括了四個方面的內(nèi)容：數(shù)據(jù)保護(hù)、專利保護(hù)期補(bǔ)償、Bolar例外和專利鏈接。

具體到美國的藥品專利鏈接制度，核心分為4個版塊，桔皮書制度、專利聲明制度、遏制期制度以及首仿藥獨(dú)占期制度。

根據(jù)Hatch-Waxman法案，仿制藥申請人在提交仿制藥上市申請時，需依據(jù)桔皮書向FDA提交新藥申請（ANDA）；專利聲明則分為四種，1.被仿制藥無專利；2.被仿制藥專利已過期失效；3.被仿制藥具有專利，但仿制藥申請人承諾在該專利到期前不上市；4.被仿制藥專利無效或仿制藥不侵權(quán)，并通知原研藥專利權(quán)人。

仿制藥申請人若提起第4項(xiàng)聲明（PIV），即專利挑戰(zhàn)，則須在20日內(nèi)通知專利權(quán)人，專利權(quán)人需要在起訴期45日內(nèi)選擇是否對仿制藥申請人提出訴訟，若專利權(quán)人決定提起訴訟并告知FDA，那么，仿制藥申請人的藥品申請將在遏制期30個月內(nèi)不被批準(zhǔn)上市，但遏制期不會中止藥品評審機(jī)構(gòu)的技術(shù)審評工作。若仿制藥申請人勝訴，且是首仿藥，可以批準(zhǔn)上市，將獲得180天的市場獨(dú)占期。

不難看出，專利挑戰(zhàn)和遏制期制度構(gòu)成了美國藥品專利鏈接制度的核心基礎(chǔ)。通過專利挑戰(zhàn)，仿制藥企業(yè)可以尋求在專利到期前上市仿制藥，但是，30個月的遏制期也會被專利權(quán)人用于推遲仿制藥競爭，從而延長其市場獨(dú)占期。

國內(nèi)的藥品專利鏈接制度則是在美國制度之上改進(jìn)而來，整體思路類似，核心不同在于4類聲明以及等待期、市場獨(dú)占期。

根據(jù)國內(nèi)的《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）》，化學(xué)仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時，應(yīng)當(dāng)對照已在中國上市藥品專利信息登記平臺公開的專利信息，針對被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明，聲明分為四類：

1類：登記平臺中沒有被仿制藥品相關(guān)專利信息。

2類：登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)已終止或者被宣告無效，或者仿制藥申請人已獲得專利權(quán)人相關(guān)專利實(shí)施許可。

3類：登記平臺收錄有被仿制藥品相關(guān)專利，仿制藥申請人承諾在相應(yīng)專利權(quán)有效期屆滿之前所申請的仿制藥暫不上市。

4類又分為4.1類和4.2類。4.1類：登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)應(yīng)當(dāng)被宣告無效；4.2類：仿制藥未落入登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)保護(hù)范圍。

專利權(quán)人可以在45日內(nèi)向法院提起訴訟或者向國務(wù)院專利行政部門請求行政裁決，在糾紛解決期間，藥監(jiān)部門對化學(xué)仿制藥注冊申請設(shè)置9個月的等待期。

而對于4.1類挑戰(zhàn)專利成功并首個獲批上市的化學(xué)仿制藥，給予市場獨(dú)占期，在該藥品獲批之日起12個月內(nèi)不再批準(zhǔn)同品種仿制藥上市，共同挑戰(zhàn)專利成功的除外。

美國的仿制藥專利挑戰(zhàn)成功的市場獨(dú)占期是180天，我國規(guī)定的獨(dú)占期則是12個月，是美國時間的兩倍。結(jié)合我國的實(shí)際情況來看，12個月比較合理。太長，創(chuàng)新藥企業(yè)會有意見，太短又會失去激勵的意義。

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挑戰(zhàn)專利經(jīng)營之道

2001年，巴爾制藥公司成功挑戰(zhàn)當(dāng)時年銷售額24億美元的重磅原研藥百憂解，其仿制藥上市6個月后，市場份額便達(dá)到82%，獲利約2.5億美元。

由于180天獨(dú)占期的存在，因此通過專利挑戰(zhàn)爭奪首仿，成了全球仿制藥企在美國市場的一大重要工作。

TEVA是全球仿制藥龍頭，盡管當(dāng)下遭遇重重危機(jī)，但美國每6個處方藥中就有一個來自于TEVA，這是一個既定的事實(shí)。

而自成立至今，TEVA已經(jīng)有120年的歷史，但其真正發(fā)跡，是在美國Hatch-Waxman法案出臺之后。挑戰(zhàn)專利則一直是TEVA仿制藥策略的核心。

TEVA甚至有一些經(jīng)典的經(jīng)營銘言：吃掉別人，不要被別人吃掉；挑戰(zhàn)專利只看價值，不看難度；正是因?yàn)橛袃r值人家才和你打官司；挑戰(zhàn)他，挑戰(zhàn)贏不下，就收購他。

為了挑戰(zhàn)原研藥企專利，TEVA很早就開始在全世界范圍內(nèi)建立強(qiáng)大的法律隊(duì)伍。據(jù)說，TEVA有130個專業(yè)的專利律師每天的工作就是查閱專利，找專利藥的專利漏洞，以便啟動專利挑戰(zhàn)。近幾年TEVA在美國向FDA提交PIV挑戰(zhàn)數(shù)量沒有印度企業(yè)提交的多，但是，TEVA在首仿挑戰(zhàn)資格的獲取量一直遙遙領(lǐng)先與競爭對手。

2006年，TEVA的CEO在和記者談話時提到：“全球各地有很多高水平的律師為TEVA工作，我認(rèn)為我們的律師隊(duì)伍是TEVA把其他企業(yè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)拋在身后的主要原因?！碑?dāng)時的TEVA進(jìn)行著15個專利訴訟官司，提交了160個ANDA，88個專利挑戰(zhàn)。

10年之后，美國共計27個專利挑戰(zhàn)品種中有14個來自TEVA，通過專利挑戰(zhàn)TEVA收獲了當(dāng)年專利藥總價值的88%。

印度仿制藥企也頗為重視挑戰(zhàn)專利。30年多前印度藥企就進(jìn)入美國的仿制藥市場，一開始一直醉心技術(shù)仿制，后來仿制藥的利潤越來越低，看到TEVA、Mylan、Sandoz通過挑戰(zhàn)專利飛速發(fā)展，在2000年左右，印度藥企開始在美國收購工廠，挑戰(zhàn)專利。

尤其是最近這些年，大有后來居上之勢。印度的仿制藥全球占有量約為20%，其在美國的市場占有量接近40%，首仿比例接近20%。

在這背后，則是直線飆升的專利挑戰(zhàn)、專利訴訟，2013年，印度提交了約500個PIV專利挑戰(zhàn)，2015年則提交了將近800個；最近幾年印度占到了美國專利訴訟的約20%。

不難看出，由于首仿藥的巨額回報，吸引著眾多仿制藥企的激烈爭奪。而挑戰(zhàn)專利也早已成為這些仿制藥企重要的經(jīng)營之道。

這是因?yàn)椋l都不愿放棄首仿挑戰(zhàn)的180天獨(dú)占權(quán)。而越是高市值藥物，越不愿意承擔(dān)訴訟風(fēng)險，越是有和解的可能。

業(yè)內(nèi)一個公認(rèn)的數(shù)字是：1984年以來，專利訴訟案中仿制藥的勝率約為75%。這75%怎么來的？總案例中：和解50%，然后仿制藥和專利藥勝率各半，最后仿制藥的勝率75%。

這也是為什么印度最近幾年采用“人海戰(zhàn)術(shù)”，不管能不能獲取挑戰(zhàn)資格，凡是能提交PIV專利證明的都提交。即使不能挑戰(zhàn)成功拿到首仿，如果能與專利藥達(dá)成和解，也能獲得一定的利益。

除此之外，根據(jù)美國貿(mào)易委員會FTC的統(tǒng)計，平均每一個專利訴訟的仿制藥勝訴的收益為6000萬美元，每一個專利訴訟的成本（仿制藥）為500萬美元。

僅從訴訟角度來看，這似乎也是一筆劃算的買賣。

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國內(nèi)首個吃螃蟹的藥企

盡管首仿獨(dú)占期更長，但不同于海外仿制藥企對于首仿、專利挑戰(zhàn)的狂熱追求，國內(nèi)仿制藥企對于發(fā)起專利挑戰(zhàn)的意愿，并不強(qiáng)。

數(shù)據(jù)顯示，2019年-2022年，我國首仿藥獲批量占仿制藥獲批量的比例分別為11.6%、10.1%、10.5%和8.5%，2022年仿制藥企業(yè)提出“4.1類聲明（宣布原研藥專利無效）”的僅占全年仿制藥申報量的1.33%。

根據(jù)知產(chǎn)寶數(shù)據(jù)庫，2022年“4.1類聲明”（宣布原研藥專利無效）共涉及23個藥品品種的專利，“4.2類聲明”（仿制藥未落入相關(guān)專利權(quán)保護(hù)范圍）共涉及97個藥品品種的專利。如果剔除同一品種多種規(guī)格、所作聲明沒有給出對應(yīng)的專利號、聲明所針對的專利已到期等情形，共14種藥品涉及“4.1類聲明”的專利挑戰(zhàn)。

從這一數(shù)據(jù)不難看出，藥企提出專利挑戰(zhàn)的意愿并不強(qiáng)烈。而此前提出“4.1類聲明”的藥品中，僅有2個品種在國內(nèi)尚沒有仿制藥上市。這也從側(cè)面說明，藥企提出聲明更多是出于申報品種注冊的流程需要，并不是因?yàn)槭追滤帾?dú)占期的激勵。

當(dāng)然，也有藥企是奔著首仿藥獨(dú)占期去的。比如首個吃到螃蟹的正大天晴。

1月2日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，正大天晴研發(fā)的依維莫司片（晴維時）正式獲批上市。

依維莫司是一種新型靶向治療藥物。諾華的依維莫司于2009年在歐盟和美國上市，2013年1月在國內(nèi)上市。近年來，其多個適應(yīng)癥獲批，全球市場銷售額也是水漲船高，2018年、2019年全球銷售額均超過20億美元，但2020年由于相關(guān)專利在美國等地區(qū)到期，在仿制藥的沖擊下，銷售額開始下滑。不過，在中國市場上，依維莫司銷售依然高速增長。

而早在2018年11月，正大天晴就完成了依維莫司片的生物等效性研究，2022年1月按仿制藥4類遞交申報生產(chǎn)資料。在此之前，正大天晴于2021年6月到8月先后對依維莫司涉及的三件相關(guān)專利提交無效宣告請求。2022年2月到3月，國家知識產(chǎn)權(quán)局作出裁定，宣告上述三件專利權(quán)全部無效。

由于，晴維時成為了國內(nèi)藥品專利鏈接制度實(shí)施兩年多以來，首個以“首仿獲批+首個挑戰(zhàn)專利成功”的身份，獲得12個月市場獨(dú)占期“獎勵”的仿制藥物。

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仿制藥能否開新局？

盡管有著長達(dá)一年的市場獨(dú)占期，但國內(nèi)仿制藥企提出專利挑戰(zhàn)的意愿依舊并不強(qiáng)烈，原因不外乎以下幾點(diǎn)。

首先，仿制藥專利挑戰(zhàn)成本較高。

對于仿制藥企業(yè)來說，發(fā)起專利挑戰(zhàn)需要大量的人力物力，原研藥企業(yè)如果申請行政裁決，仿制藥企業(yè)還需要準(zhǔn)備充分的舉證材料，這也將耗費(fèi)大量的時間、財力。

而在應(yīng)訴過程中，其發(fā)起挑戰(zhàn)的仿制藥會進(jìn)入9個月的審評等待期。在此期間是否會有其他企業(yè)發(fā)起上市挑戰(zhàn)無法確定。

其次，仿制藥專利挑戰(zhàn)難度較大。

藥物專利一般包括化合物專利、晶型專利、組合物專利、用途專利等，不同分類的專利挑戰(zhàn)難度相差較大。其中化合物專利挑戰(zhàn)難度較大。美國1994－2006年歷年排前20位的新化學(xué)實(shí)體藥物的專利分類訴訟中，挑戰(zhàn)化合物專利的勝率僅為3%，和解率卻為42%。

挑戰(zhàn)專利和其他游戲有著相同之處，“卡位”很重要。由于化合物專利在產(chǎn)品專利池的專利到期日靠前，所以挑戰(zhàn)化合物專利的時間靠前。能不能贏下訴訟不要緊，丟了首仿的位置，挑戰(zhàn)就沒有意義了。因此，海外仿制藥挑戰(zhàn)者明知勝率不高，卻還要挑戰(zhàn)化合物專利。

但國內(nèi)并非如此。梳理2022年度4類聲明情況會發(fā)現(xiàn)，涉及“4.2類聲明”的申報品種約涉及“4.1類聲明”的申報品種的4倍，說明藥企更傾向于通過持續(xù)研發(fā)和技術(shù)改進(jìn)的手段，繞過原研專利保護(hù)范圍而不是發(fā)起專利挑戰(zhàn)，由此來避免專利糾紛、推動仿制藥順利上市。

再次，仿制藥企業(yè)也缺乏一定的專利挑戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。

由于國內(nèi)藥品專利鏈接制度仍處于實(shí)踐初期，國內(nèi)仿制藥企業(yè)對于相關(guān)制度的理解尚不深入，也缺乏相關(guān)的實(shí)操經(jīng)驗(yàn)。事實(shí)上，除了人福藥業(yè)、廣東東陽光藥業(yè)這些以往在國外有過專利挑戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)的仿制藥企業(yè)，國內(nèi)大部分企業(yè)對于專利挑戰(zhàn)以及相應(yīng)的應(yīng)訴措施往往準(zhǔn)備不足。

2022年10月19日，美國法院宣判東陽光挑戰(zhàn)諾華原研藥專利成功，其仿制的芬戈莫德膠囊即將在美國上市。

往前追溯，東陽光的芬戈莫德于2010年（即原研藥在FDA剛剛獲批時）啟動立項(xiàng)調(diào)研工作。經(jīng)過2-3年的研發(fā)以及資料準(zhǔn)備，東陽光趕在芬戈莫德的首仿日（2014.9.21）順利地向FDA遞交申報資料，2014年10月底獲得FDA確認(rèn)受理后，于2014年11月向諾華公司發(fā)出通知信。而后經(jīng)歷長達(dá)數(shù)年的交鋒，才取得了最終的勝利。

藥品專利鏈接制度又是一套非常復(fù)雜的制度，無論原研藥企業(yè)還是仿制藥企業(yè)，要想利用制度尋求更好發(fā)展，都將面臨相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，需要提前、深入地做好相關(guān)研究和準(zhǔn)備工作。

對于仿制藥企來說，請求宣告原研藥專利無效仍是專利挑戰(zhàn)的王道，但如何選準(zhǔn)提起無效請求的時間和提交仿制藥申請的時間，從而保證能作為首個獲批上市申請人和首個無效請求成功人而贏得1年的市場獨(dú)占期，將非常考驗(yàn)仿制藥企做出時機(jī)決策。

除此之外，業(yè)內(nèi)認(rèn)為醫(yī)保政策對首仿藥的支持力度不足。人福醫(yī)藥董事長李杰曾在2022年兩會期間將提交一份關(guān)于“雙首個仿制藥”的議案，建議延長“雙首個仿制藥”的市場獨(dú)占期，同時給予“雙首個仿制藥”更多激勵政策。

李杰指出當(dāng)前的激勵制度，并未激發(fā)藥企加快“雙首個仿制藥”研發(fā)申報的熱情。而原因，一方面是因?yàn)楂@得“雙首個仿制藥”資格難度非常大、成本也非常高，12個月市場獨(dú)占期不足以回饋企業(yè)前期專利挑戰(zhàn)和研發(fā)的大量投入；另一方面是因?yàn)樗幤芳珊歪t(yī)保談判，沒有對“雙首個仿制藥”給予優(yōu)惠政策，來提升企業(yè)研發(fā)申報的積極性。

此次，晴維時成為首個獲得1年獨(dú)占期的仿制藥，能否進(jìn)一步激發(fā)仿制藥企專利挑戰(zhàn)的積極性還有待觀察。

事實(shí)上，隨著中國醫(yī)藥創(chuàng)新轉(zhuǎn)型升級，創(chuàng)新研發(fā)實(shí)力不斷增強(qiáng)，本土企業(yè)和跨國企業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)糾紛數(shù)量也有所增加。

無論是藥品創(chuàng)新，還是市場獨(dú)占的巨大商業(yè)誘惑，專利制度引發(fā)的利益博弈將是永恒的議題。而在集采倒逼下，國內(nèi)仿制藥企業(yè)也到了從初級的價格競爭進(jìn)入高階的技術(shù)競爭的階段。

對于仿制藥企來說，通過自主研發(fā)繞開某些核心專利壁壘，搶占首仿，無疑是值得鼓勵的。這對于推動中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級將是很大的助力。

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