3.2億美元押注！IL-15單抗迎來破局？

近日，Oberland Capital與ImmunityBio達成了金額高達3.2億美元的協(xié)議，包括3億美元的特許權使用費融資和2000萬美元的股權投資。

根據(jù)新聞稿，截止2023年12月29日收盤時，ImmunityBio已經(jīng)收到2.1億美元的總收益，包括2億美元的特許權使用費融資和1000萬美元的股權投資。另外的1億美元特許權使用費融資將取決于Anktiva（N-803）是否獲得美國FDA批準。

N-803重新提交上市申請，再次來到獲批的關鍵一步，Oberland Capital的高調(diào)入局，高度看好N-803未來的潛力。解決了CMC問題后，N-803能否更進一步，值得期待。

IL-15靶點：多效抗腫瘤細胞因子

IL-15是一種T細胞生長因子，主要由單核細胞和巨噬細胞分泌產(chǎn)生，其mRNA在人體中的多種細胞和組織均有表達，如心、肺、腎、肌肉以及胎盤等。

IL-15與IL-2具有類似的生物學功能。IL-15通過與IL-2共用γc受體亞單位，從而刺激T細胞的活化與增殖。IL-15抗腫瘤的特性源于其對CD8+效應T細胞的刺激活性，同時IL-15可活化NK細胞、NKT細胞和γδT細胞，并且能誘導B淋巴細胞增殖和分化，以及增加免疫球蛋白分泌。因此，IL-15靶向藥也被稱為新生代抗癌之光。

但與IL-2不同點在于，IL-15不會引起活化T細胞的凋亡，能夠維持記憶性T細胞的存活和穩(wěn)態(tài)增殖；不會擴增Treg細胞；此外，IL-15對血管內(nèi)皮細胞沒有作用，故而不會誘發(fā)系統(tǒng)性毒副作用。

IL-15單抗：亟待破局

目前，全球尚無IL-15單抗藥物獲批上市，首款IL-15激動劑N-803因CMC問題被FDA拒絕，ImmunityBio已重新向FDA遞交了BLA申請，Nanrilkefusp alfa因療效有限中止研發(fā)，國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、奧賽康、博際生物等正在針對IL-15研發(fā)。

（1）N-803 (Anktiva)由Immunity Bio研發(fā)，是一種高親和力IL-15免疫刺激融合蛋白，可促進NK細胞和CD8+ T細胞的增殖和活化，但不激活Treg細胞。N-803正在開發(fā)包括非肌層浸潤性膀胱癌、結直腸癌、胰腺癌等多個腫瘤適應癥。

N-803曾在2022年完成了一項開放標簽、多中心 3 期研究-QUILT 3.032，旨在探索膀胱內(nèi)灌注 BCG+ N-803在BCG 無反應高級別NMIBC（非肌層浸潤性膀胱癌）原位癌（CIS）隊列和乳頭狀病灶隊列的療效。在CIS隊列中，研究納入81例患者，CR率為72%，3個月應答者的中位持續(xù)時間為24.1個月，維持CR超過18個月以上的患者占比60%。在乳頭狀病灶隊列，研究納入73例患者，12個月和18個月無病生存率為分別為57%和53%。

鑒于QUILT 3.032的優(yōu)異數(shù)據(jù)，Immunity Bio于2022年向FDA遞交了上市申請，但于2023年5月遭FDA拒絕，原因是FDA在對其第三方合同制造商進行許可前檢查時發(fā)現(xiàn)了缺陷。FDA表示后續(xù)解決工藝問題，并對安全性和有效性數(shù)據(jù)進行更新，就可以重新提交上市申請。

2023年10月，F(xiàn)DA已經(jīng)接受了N-803 (Anktiva)聯(lián)合卡介苗(BCG)的生物制劑許可申請(BLA)的重新提交，PDUFA日期為2024年4月23日。四個月后，如果N-803順利獲批上市，將成為全球首款IL-15單抗。

除了NMIBC外，N-803在胰腺癌上也展現(xiàn)出了一定的治療潛力。在2022 ASCO GI上，Immunity Bio披露了N-803聯(lián)合標準護理化療、鹽酸白蛋白多柔比星和PD-L1 t-haNK三線治療胰腺癌的Ⅱ期數(shù)據(jù)。PD-L1 t-haNK細胞是人類衍生的同種異體NK細胞系，經(jīng)過工程設計以表達靶向PD-L1的嵌合抗原受體（CAR），其起源于NantKwest專有的NK-92(aNK)主細胞庫。針對至少接受過2線胰腺癌治療的患者，該方案的mOS達6.3m，相較于歷史數(shù)據(jù)實現(xiàn)翻倍。安全性方面，3級及以上不良事件主要包括貧血、中性粒細胞減少和血小板減少等。

（2）nanrilkefusp alfa（SOT101)是一種經(jīng)皮下給藥的IL-15超級激動劑，與IL-15受體α鏈的sushi+結構域融合，能激活先天性和適應性免疫應答，擴增活性NK細胞和T細胞的數(shù)量，達到殺傷腫瘤細胞的效果。

2023年10月13日，SOTIO Biotech宣布，將停止IL-15/IL-15Rα融合蛋白nanrilkefusp alfa單藥治療以及聯(lián)合帕博利珠單抗和西妥昔單抗的臨床試驗。Nanrilkefusp alfa的中期臨床數(shù)據(jù)顯示，因療效不足，不支持其在這些特定適應癥和組合的更大規(guī)模隨機試驗中進一步開發(fā)。所有試驗均未發(fā)現(xiàn)重大安全性問題。

（3）SHR-1501是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并具有知識產(chǎn)權的白細胞介素-15（IL-15）融合蛋白，可以刺激體內(nèi)T細胞、B細胞和NK細胞增殖，發(fā)揮調(diào)動機體免疫系統(tǒng)清除體內(nèi)異物（如腫瘤）的作用。2022年3月，SHR-1501收到國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書》，批準開展一項注射用SHR-1501單藥或聯(lián)合卡介苗（BCG）膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的劑量遞增和劑量拓展的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。

（4）ASKG315是奧賽康一款具有自主知識產(chǎn)權的重組人白介素-15前藥-Fc融合蛋白，通過SmartKine?技術平臺改造后，可避免傳統(tǒng)細胞因子常見的半衰期過短、毒性過大等問題，從而獲得更好的成藥性。2022年6月，ASKG315獲得臨床試驗申請受理通知書。

（5）BJ-001是由博際生物自主研發(fā)并擁有全球知識產(chǎn)權的全球第一個腫瘤靶向性IL-15融合蛋白，其結構域中的含有靶向αvβ3、αvβ5和/或 αvβ6等整合素高表達的腫瘤細胞的靶向分子，其IL-15結構則可以與免疫細胞（特別是NK和T細胞）上表達的IL-2/15Rβγc受體復合物結合起到激活免疫系統(tǒng)，殺傷腫瘤的作用。

小  結

IL-15是腫瘤和自身免疫病的潛力靶點，N-803則是IL-15最有潛力的產(chǎn)品，盡管遭到FDA的拒絕，但解決了CMC問題后重新遞交上市申請，有望于2024年獲批上市，拿下“首款”頭銜。nanrilkefusp alfa于2023年底內(nèi)部因療效問題暫停研發(fā)推進。聚焦國內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥、奧賽康以及博際生物也在迎頭趕上，在研產(chǎn)品均處于臨床Ⅰ期。