13個(gè)月71倍，“中資創(chuàng)新藥企”最大逆襲案的誕生

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上市不逢時(shí)？

作為中國(guó)資本收購(gòu)美國(guó)創(chuàng)新藥企的首例，過(guò)去幾年，Ambrx收獲了市場(chǎng)諸多關(guān)注。

Ambrx這家公司，最早可以追溯到2003年。當(dāng)時(shí)，Ambrx從斯克里普斯研究所分離出來(lái)，后者是一家創(chuàng)立于1924年的私立的非營(yíng)利性的生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)，是少數(shù)幾個(gè)世界領(lǐng)先的中心之一。

Ambrx開(kāi)創(chuàng)了世界上首個(gè)在細(xì)胞內(nèi)將非天然氨基酸定點(diǎn)整合到蛋白質(zhì)肽鏈上的技術(shù)平臺(tái)。與傳統(tǒng)ADC藥物相比，引入非天然氨基酸的抗體與藥物連接子可以實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)、定量的偶聯(lián)，獲得的ADC藥效高、穩(wěn)定性好、安全性高、藥抗比（DAR）均一，但也存在著抗體表達(dá)困難，可能產(chǎn)生免疫原性等問(wèn)題。

憑借獨(dú)特的技術(shù)平臺(tái)，Ambrx早年便與百時(shí)美施貴寶、禮來(lái)、安斯泰來(lái)等巨頭建立了合作。

2014年，Ambrx計(jì)劃在納斯達(dá)克上市，但因?yàn)槭袌?chǎng)不景氣，估值過(guò)低而作罷。這才有了，2015年6月，Ambrx被中資財(cái)團(tuán)收購(gòu)。

2015年6月，由復(fù)星醫(yī)藥領(lǐng)投，與厚樸投資、光大控股醫(yī)療健康基金以及藥明康德組成聯(lián)盟聯(lián)合收購(gòu)了Ambrx。被中資財(cái)團(tuán)收購(gòu)之后，Ambrx管理層也發(fā)生了一定更迭，大部分公司高管由華人擔(dān)任。

同時(shí)，Ambrx與國(guó)內(nèi)的合作也愈發(fā)緊密，2019年、2020年分別與百濟(jì)神州、中生制藥，就其技術(shù)平臺(tái)達(dá)成合作協(xié)議。

而早在2023年，Ambrx便與浙江醫(yī)藥就如今大家熟知的HER2-ADC ARX788，達(dá)成合作協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議，Ambrx保留在中國(guó)境外的商業(yè)權(quán)利，并獲得在中國(guó)銷(xiāo)售產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)。目前，ARX788的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化歸屬于浙江醫(yī)藥子公司新碼生物。2019年10月，Ambrx和新碼生物宣布達(dá)成第二項(xiàng)合作，將聯(lián)合開(kāi)發(fā)ARX305，Ambrx同一技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的用于治療CD70陽(yáng)性腫瘤的ADC。

盡管新碼生物只擁有這兩款產(chǎn)品中國(guó)地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益，但這并不妨礙其成為一級(jí)市場(chǎng)當(dāng)紅炸子雞。

2021年3月，新碼生物完成4.15億元A輪融資，估值17.65億元；2022年7月，新碼生物又完成了B輪融資，募資4.01億元，超募1億元，且投后估值較A輪增長(zhǎng)了72%，達(dá)到30.97億元。

這兩點(diǎn)足以說(shuō)明，新碼生物在一級(jí)市場(chǎng)倍受歡迎。然而，在大洋彼岸的Ambrx，待遇卻是截然相反。

自2021年6月上市后，Ambrx股價(jià)經(jīng)歷短暫的沖鋒期后便一路往下。

大家都知道，2021年以來(lái)，全球生物科技行業(yè)開(kāi)始由牛轉(zhuǎn)熊，美國(guó)生科ETF-SPDR(XBI)更是自2021年2月創(chuàng)下歷史新高后，轉(zhuǎn)頭向下，經(jīng)歷了上世紀(jì)以來(lái)最慘烈的一波回調(diào)，至2022年5月最低點(diǎn)跌幅超過(guò)64%。

泥沙俱下，與國(guó)內(nèi)所有biotech一樣，Ambrx也不能獨(dú)善其身，經(jīng)歷了那么一段星辰墜入大海的黑暗期。上市后的一年半時(shí)間里，Ambrx股價(jià)幾乎歸零，從開(kāi)盤(pán)的18美元/股跌至最低0.38美元/股，徘徊在退市邊緣。

表面看，Ambrx是上市不逢時(shí)。但這其實(shí)是一場(chǎng)由DS-8201引發(fā)的慘案。

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被DS-8201重創(chuàng)

彼時(shí)，Ambrx的核心管線，也是研發(fā)進(jìn)展最快的管線，是靶向HER2的ADC候選藥物ARX788。

近兩年，發(fā)生在HER2 ADC賽道的故事，大家都知道了。隨著DS-8201的橫空出世，所有HER2 ADC賽道的玩家開(kāi)始如坐針氈，包括Ambrx。

因?yàn)镈S-8201過(guò)于強(qiáng)大，已經(jīng)成功擊敗第二代ADC藥物TDM-1，成為歐洲、美國(guó)二線乳腺癌治療的首選。

而從上市之日起，DS-8201就以“龍卷風(fēng)摧毀停車(chē)場(chǎng)”之勢(shì)，拿下了乳腺癌、胃癌領(lǐng)域的多個(gè)適應(yīng)癥，銷(xiāo)售額超越TDM-1也指日可待。

Ambrx的ARX788臨床對(duì)壘的目標(biāo)是TDM-1，但相較于DS-8201的高歌猛進(jìn)，ARX788遲遲未發(fā)布臨床數(shù)據(jù)。這也使得其股價(jià)在下跌的過(guò)程中，幾乎沒(méi)有一絲反彈。

最終在2022年10月，Ambrx主動(dòng)宣布暫停了ARX788的研發(fā)工作，同時(shí)將PSMA ADC新藥ARX517作為首發(fā)管線。這是一款針對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)耐受性癌癥前列腺癌（mCRPC）的ADC藥物，具有FIC的潛力。

之所以暫停ARX788，核心原因在于，公司經(jīng)過(guò)分析，認(rèn)為HER-2 ADC藥物的市場(chǎng)格局發(fā)生了變化。

盡管ARX788的早期數(shù)據(jù)不錯(cuò)，此前，ACE-Breast-01試驗(yàn)證實(shí)，在接受 ARX788治療的29名HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，有16名(66%)的ORR 為 ORR。在 1.5 mg/kg 隊(duì)列中觀察到的疾病控制率 (DCR) 為 100%。這項(xiàng)研究表明，ARX788 總體上具有良好的耐受性，大多數(shù)不良事件為1級(jí)或2級(jí)且可控。

但面對(duì)DS-8201，Ambrx似乎沒(méi)有太大的信心，因此選擇了暫停海外臨床，并由新碼生物繼續(xù)推進(jìn)中國(guó)臨床。

與此同時(shí)，Ambrx還宣布裁員15%，為的是保留更多資金以維持公司運(yùn)營(yíng)。但這一系列操作之后，投資者對(duì)Ambrx的信心跌至低谷，股價(jià)則是一路來(lái)至12月8日的最低點(diǎn)，0.38美元/股，較高點(diǎn)跌去98%。

萬(wàn)物皆有周期，盛極而衰，否極泰來(lái)。幾乎就在同一天，形勢(shì)開(kāi)始逆轉(zhuǎn)。

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上演世紀(jì)反轉(zhuǎn)

經(jīng)歷上市后最黑暗的一天后，Ambrx等來(lái)了好運(yùn)氣。

2022年12月9日，Ambrx在SABCS會(huì)議上，公布了ARX788的二期臨床數(shù)據(jù)，該臨床針對(duì)T-DM1治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，客觀緩解率為57.1%。

臨床數(shù)據(jù)披露后，Ambrx股價(jià)單日漲幅為1007.59%。暴漲之后其股價(jià)達(dá)到4.54美元/股，市值不過(guò)2.9億美元。隨后兩個(gè)多月，股價(jià)回落至2美元左右，處于橫盤(pán)狀態(tài)。

核心還是在于，ARX788的數(shù)據(jù)雖然不錯(cuò)，但有著DS-8201這一逆天的存在，仍是極大壓縮了其未來(lái)的價(jià)值。畢竟，T-DM1會(huì)被DS-8201擠壓，耐藥患者規(guī)模自然也會(huì)縮水。

好在，Ambrx還有ARX517。

這是一款靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的ADC藥物。PSMA 在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中高表達(dá) (>89%)，并且是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的治療靶點(diǎn)。

時(shí)間來(lái)到2023年2月16日，Ambrx宣布ARX517一期積極臨床數(shù)據(jù)，當(dāng)日股價(jià)大漲53%。這也成為了Ambrx觸底反彈的開(kāi)端。

半個(gè)月后，浙江醫(yī)藥發(fā)布公告，新碼生物研發(fā)的ARX788，在關(guān)鍵臨床ACE-Breast-02研究的預(yù)定中期分析中，已達(dá)主要療效終點(diǎn)。據(jù)此結(jié)果，新碼生物擬申請(qǐng)?zhí)崆敖K止研究并向CDE提交新藥上市申請(qǐng)。

欣喜之余，新碼生物還需要解決，ARX788的定位問(wèn)題。

DS-8201已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批上市，Ambrx曾經(jīng)擔(dān)心的情況，也將成為新碼生物的困擾。

浙江醫(yī)藥公布的ACE-Breast-02試驗(yàn)，對(duì)照組為拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。該結(jié)果的積極數(shù)據(jù)，并不能夠證明其能否對(duì)壘DS-8201。

盡管Ambrx的CEO在新聞稿中表示，這項(xiàng)大型3期研究的積極結(jié)果進(jìn)一步支持了其在全球范圍內(nèi)開(kāi)發(fā)ARX788治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的理由。

但這并不會(huì)改變一個(gè)事實(shí)，那就是，DS-8201的崛起對(duì)ARX788依舊是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。

關(guān)于這一點(diǎn)，從Ambrx的臨床計(jì)劃便能看出。ARX788的II/III期臨床成功消息公布后，公司計(jì)劃啟動(dòng)DS-8201后線治療的二期臨床，計(jì)劃入組30例，如果ORR達(dá)到20-30%，將啟動(dòng)注冊(cè)臨床研究。

當(dāng)然，市場(chǎng)關(guān)注的重點(diǎn)早已轉(zhuǎn)至ARX517身上。

11月28日，Ambrx公布了ARX517在APEX-01中1/2期劑量遞增與擴(kuò)展臨床試驗(yàn)中治療mCRPC的最新臨床數(shù)據(jù)。

公司負(fù)責(zé)人表示，在2.0mg/kg劑量下觀察到患者顯著的PSA50下降和長(zhǎng)時(shí)期治療效果，而隨著3.4mg/kg劑量沒(méi)有DLT（劑量限制性毒性）或嚴(yán)重不良事件（SAEs）發(fā)生，安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)已經(jīng)投票決定將劑量遞增至4.5mg/kg。

較小的毒副作用讓ARX517得以解鎖更大劑量，意味著這款藥物未來(lái)的潛力巨大。

此次強(qiáng)生溢價(jià)收購(gòu)Ambrx，從公司對(duì)外的表述中，也不難看出，其看中的就是ARX517。

強(qiáng)生腫瘤全球治療領(lǐng)域負(fù)責(zé)人Yusri Elsayed說(shuō)：“Ambrx的ADC技術(shù)在穩(wěn)定抗體和細(xì)胞毒性連接子有效載荷的結(jié)合方面提供了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，這導(dǎo)致了有效殺死癌癥細(xì)胞并限制毒性的工程。迄今為止，ARX517在mCRPC中的研究結(jié)果很有希望，代表了一種潛在的第一類(lèi)和最佳類(lèi)靶向治療這種侵襲性疾病的方法。”

根據(jù)強(qiáng)生的表述，mCRPC領(lǐng)域有18.5萬(wàn)名患者，是一個(gè)巨大的市場(chǎng)，相信ARX517有可能成為FIC、BIC產(chǎn)品。

盡管在部分市場(chǎng)人士眼中，Ambrx的ADC平臺(tái)有明顯的缺點(diǎn)，但強(qiáng)生則對(duì)這起交易，表示非常滿意。

而就在強(qiáng)生宣布收購(gòu)前，Ambrx的股價(jià)因ARX517的臨床數(shù)據(jù)小有上漲，但仍徘徊在13美元左右，總市值不過(guò)9億美元左右。

當(dāng)強(qiáng)生以20億美元收購(gòu)Ambrx的消息一出，后者股價(jià)直接暴漲101.5%。去年年初至今，其股價(jià)漲幅超過(guò)1110%，而如果從2022年12月股價(jià)最低點(diǎn)算，漲幅超過(guò)了7100%……

堪稱(chēng)世紀(jì)級(jí)反轉(zhuǎn)。

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你準(zhǔn)備好了嗎

回過(guò)來(lái)去看，在Ambrx股價(jià)反轉(zhuǎn)這一過(guò)程中，Ambrx每一次都在用新的臨床數(shù)據(jù)提振低迷股市，資本也愿意為其買(mǎi)單。

這不難理解。二級(jí)市場(chǎng)總是愛(ài)恨分明，甚至有時(shí)反應(yīng)太快。

當(dāng)公司臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀，持續(xù)向上的時(shí)候，一鼓作氣買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)，絕不猶豫；一旦臨床苗頭不對(duì)，迅速抽身離去，絕不觀望。而當(dāng)反轉(zhuǎn)不期而來(lái)，市場(chǎng)又會(huì)再次抱薪而至，狠狠添一把火。

回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，2021年下半年以來(lái)，整個(gè)市場(chǎng)悲觀狀態(tài)盛行，出現(xiàn)泥沙俱下的系統(tǒng)性單邊下跌行情。優(yōu)秀公司同樣不能幸免于難，很多創(chuàng)新藥企如同當(dāng)初的Ambrx，股價(jià)跌至歷史低點(diǎn)。

盡管創(chuàng)新具有極大的不確定性，整個(gè)行業(yè)也從不乏失敗的故事。但恰恰，也是無(wú)盡的失敗，剔除了一個(gè)又一個(gè)錯(cuò)誤選項(xiàng)，最終推動(dòng)整個(gè)行業(yè)的繁榮向上。

Ambrx的例子也告訴我們，產(chǎn)品力是硬道理，任何時(shí)候，對(duì)于創(chuàng)新者，都不應(yīng)該用眼下的低迷或是一次失敗去下定義。

2020年12月底，走出人生低谷的孫正義，在推特上說(shuō)，好運(yùn)之后總會(huì)有厄運(yùn)降臨，重要的是在那個(gè)時(shí)候不要灰心。

眼下，當(dāng)美股生物科技持續(xù)反攻之際，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)行情仍舊低迷，但是，狂風(fēng)不竟日，暴雨不終朝。

行業(yè)不會(huì)輕易凋零，真正優(yōu)秀的企業(yè)也不會(huì)輕易倒下。悲觀的時(shí)刻在以往經(jīng)歷了無(wú)數(shù)次，總歸是小瞧了創(chuàng)新藥企積蓄的巨額能量，辦法總比困難多，反轉(zhuǎn)可能就在一瞬。

所以，你準(zhǔn)備好了嗎？

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