阿爾茨海默病新藥國內(nèi)獲批，18萬每年

2024年1月9日，衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）新藥侖卡奈單抗（商品名：樂意保/Leqembi）在國內(nèi)獲批上市，用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

Leqembi（lecanemab，侖卡奈單抗）是一款靶向腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（Aβ）的單克隆抗體，2023年1月，美國FDA加速批準(zhǔn)leqembi用于治療阿爾茨海默病，2023年7月，F(xiàn)DA宣布在確認(rèn)臨床療效后，將leqembi轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。

在中國，2023年10月，侖卡奈單抗通過海南省藥品監(jiān)督管理局審核落地海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)，定價(jià)每瓶3328元，規(guī)格 200 毫克（2 毫升）每瓶。按此價(jià)格，一個60公斤體重的患者月均治療費(fèi)用約2.17萬元，年治療費(fèi)用約26萬元。本次侖卡奈單抗獲NMPA批準(zhǔn)正式進(jìn)入中國，據(jù)北京日報(bào)報(bào)道，該藥上市后預(yù)計(jì)定價(jià) 2508 元，即一個 60公斤體重的患者月均治療費(fèi)用約1.5萬元，年治療費(fèi)用約18萬，較此前便宜了四分之一。如果未來能進(jìn)入醫(yī)保，價(jià)格有望進(jìn)一步降低。

圖片來源：衛(wèi)材中國微信公眾號

首個針對病因的AD治療藥物

阿爾茨海默病（AD）是一種進(jìn)行性、不可逆的神經(jīng)退行性腦疾病，會導(dǎo)致患者智力障礙、精神異常、社會與生活功能喪失，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知能力和正常生活。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，截至2018年，中國60歲以上的人口中，阿爾茨海默病患者有983萬人，輕度認(rèn)知障礙患者有3877萬人。而隨著我國人口老齡化趨勢加快以及主要心血管疾病及相關(guān)因素流行趨勢增加等多種因素的影響，阿爾茨海默病的患病率和患者數(shù)量也呈逐年遞增的趨勢。據(jù)估計(jì)，到2050年，阿爾茨海默病患者人數(shù)將增至4000萬人。

但由于AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且臨床試驗(yàn)審核程序非常嚴(yán)苛，AD新藥研發(fā)業(yè)界公認(rèn)失敗率高，被稱為藥物研發(fā)“死亡谷”。

從全球范圍看，2003年NMDA受體抑制劑美金剛獲批后，該領(lǐng)域上市的新藥寥寥無幾，且爭議頗多。

2019年，綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名：九期一）在中國獲批，據(jù)研究報(bào)道GV-971的機(jī)理是靶向腦-腸軸，并通過調(diào)節(jié)腸道菌群的失衡和減少神經(jīng)炎癥來提高認(rèn)知能力。但該藥不少質(zhì)疑，且并未在中國以外的市場獲批。

在國外，Aβ假說是研究的熱點(diǎn)。Aβ蛋白沉積是AD患者的典型病理特征。Aβ是一種淀粉樣物質(zhì)，在正常人的大腦內(nèi)可以被清除掉。Aβ假說認(rèn)為，在人腦老化的過程中，由于某些原因?qū)е翧β分解障礙，這些淀粉樣物質(zhì)變?yōu)椴蝗苄缘矸蹣永w絲，隨著不溶性淀粉樣纖絲增多，形成彌漫性斑塊狀，慢慢地Aβ在腦內(nèi)過度沉積導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，從而導(dǎo)致AD。

基于這一假說，制藥巨頭展開了大量研究。然而，這些試驗(yàn)療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認(rèn)知能力的衰退卻沒有幫助，讓β-淀粉樣蛋白假說備受質(zhì)疑。

• 2012年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在3期臨床慘遭失?。?/p>

• 2017年，默沙東研發(fā)的小分子藥物Verubecestat（MK-8931） 3期臨床宣告失敗；

• 2022年，羅氏的Gantenerumab 3期臨床研究失?。?/p>

• 2023年，禮來宣布Solanezumab用于治療阿爾茨海默病患者的3期A4研究未達(dá)主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

2021年6月，衛(wèi)材/渤健研發(fā)的Aducanumab（商品名：Aduhelm）獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療早期阿爾茨海默病，成為FDA自2003年以來獲批用于治療阿爾茨海默病的首個新藥。但該藥自審批時(shí)就曾爭議不斷，甚至有3位FDA咨詢委員會專家接連辭職，以示抗議。EMA于2021年12月拒絕批準(zhǔn)該藥在歐盟上市。而且美國醫(yī)保機(jī)構(gòu)嚴(yán)格限制了Aduhelm的報(bào)銷，銷售業(yè)績一直慘淡。

Leqembi（lecanemab，侖卡奈單抗）是衛(wèi)材/渤健研發(fā)的第二款A(yù)β單抗，是一種人源化免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，通過直接干預(yù)阿爾茨海默病致病元兇，直接拮抗聚集的可溶性和不溶性Aβ，從而減少Aβ斑塊。

與Aduhelm結(jié)局不同，Leqembi于2023年7月獲得FDA完全批準(zhǔn)，成為FDA批準(zhǔn)的第一種也是目前唯一完全獲批的能通過這一作用機(jī)制延緩疾病進(jìn)展、降低認(rèn)知和功能衰退速度的療法。該藥物目前在美國市場的定價(jià)為2.65萬美元/年，衛(wèi)材預(yù)計(jì)2030年全球銷售額達(dá)到70億美元（1萬億日元）。

本次侖卡奈單抗在中國獲批，定價(jià)約18萬/年，與海外價(jià)格基本一致，將給國內(nèi)AD患者帶來更多治療選擇。

侖卡奈單抗在中國獲批，是基于包括中國在內(nèi)的全球大型3期研究Clarity AD。在Clarity AD研究中，侖卡奈單抗達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該藥表現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性，用藥3個月即降低Aβ負(fù)荷，主要終點(diǎn)18個月時(shí)臨床癡呆評分總和（CDR-SB1）下降了27%，其他所有的關(guān)鍵次要終點(diǎn)也具有顯著性結(jié)果。

圖片來源：衛(wèi)材官網(wǎng)

更多AD新藥有望在未來幾年內(nèi)獲批上市

除了侖卡奈單抗，還有多款A(yù)β及其他機(jī)制的阿爾茨海默病在研新藥有望在近幾年獲批上市。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)，截至2024年1月1日，全球進(jìn)入臨床階段的阿爾茨海默病藥物364個，近三年有更新的有172個，靶向Aβ、微管相關(guān)蛋白tau(MAPT)最多。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

下面簡要介紹其中幾款。

禮來：多納奈單抗（Donanemab）

禮來開發(fā)的靶向Aβ淀粉樣蛋白藥物多納奈單抗（Donanemab）被認(rèn)為有超越侖卡奈單抗的潛力。

2023年7，禮來公布了Donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2三期研究的完整結(jié)果，顯示Donanemab可顯著減緩早期癥狀性阿爾茨海默病(AD)患者的認(rèn)知和功能下降。主要終點(diǎn)指標(biāo)(iADRS)顯示donanemab延緩了認(rèn)知功能下降達(dá)35%，關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)（臨床癡呆評分， CDR-SB）顯示18個月后donanemab延緩下降36%，數(shù)字上看優(yōu)于侖卡奈單抗的27%。不過兩項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，不能直接比較。而且多納單抗的臨床試驗(yàn)中有3名患者出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常 （ARIA），隨后死亡。目前，禮來已在美國和中國提交多納奈單抗的新藥上市申請并獲得受理，很可能成為繼侖卡奈單抗之后的第二個Aβ單抗。

恒瑞：SHR-1707

恒瑞團(tuán)隊(duì)研發(fā)的Aβ單抗是國內(nèi)首款自研的抗Aβ單抗，于2022年3月進(jìn)入Ib期臨床試驗(yàn)。SHR-1707于2023年阿爾茨海默病協(xié)會展示的最新研究結(jié)果整體表現(xiàn)符合預(yù)期。

除了抗淀粉樣蛋白藥物，還有很多新機(jī)制的在研新藥顯示出治療AD的潛力。

禮來：Remternetug

Remternetug是一款下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體，靶向僅存在于腦淀粉樣蛋白斑塊中的淀粉樣β肽第3個氨基酸的焦谷氨酸修飾，也處于3期臨床開發(fā)階段。在2023年AD/PD 會議發(fā)布的報(bào)告顯示，remternetug用以治療輕度認(rèn)知功能障礙或輕至中度阿爾茨海默病患者的多中心、隨機(jī)、雙盲1期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，中期分析結(jié)果顯示remternetug可快速且穩(wěn)定地清除淀粉樣斑塊。

渤健/Ionis：BIIB080

BIIB080（IONIS-MAPT）是一款在研反義寡核苷酸（ASO）療法，旨在靶向微管相關(guān)蛋白tau（MAPT）的mRNA以阻止tau蛋白的產(chǎn)生。藥物通過與編碼tau蛋白的mRNA結(jié)合，導(dǎo)致mRNA的降解和tau蛋白水平的下降。

在2023年10月舉辦的第 16 屆阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)(CTAD)會議上，渤健公布了BIIB080的1b期試驗(yàn)臨床積極結(jié)果。分析顯示，接受該療法患者展現(xiàn)認(rèn)知下降改善的趨勢。根據(jù)此積極結(jié)果，渤健已啟動相關(guān)CELIA臨床2期試驗(yàn)。

通化金馬：琥珀八氫氨吖啶片

2023年9月，通化金馬發(fā)布公告稱，旗下琥珀八氫氨吖啶片用于治療輕、中度阿爾茨海默病的3期臨床試驗(yàn)已完成揭盲和主要數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，達(dá)到主要終點(diǎn)達(dá)到；在安全性上，試驗(yàn)藥物的不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于兩個對照組。琥珀八氫氨吖啶片是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，可以同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。

近兩年大熱的GLP-1藥物不僅在2型糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域“大殺四方”，在AD領(lǐng)域也顯示出治療潛力。

目前已有研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之間存在著千絲萬縷的關(guān)系，意味著GLP-1也可以在AD領(lǐng)域展現(xiàn)出治療潛力。

例如，諾和諾德的GLP-1受體激動劑利拉魯肽，在研究中證明了可以減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。根據(jù)2023年AD/PD國際會議展示的II期ELAD研究結(jié)果顯示，使用利拉魯肽可以大大緩解輕度至中度AD疾病進(jìn)程中出現(xiàn)的大腦萎縮。與安慰劑相比，接受利拉魯肽治療的患者大腦的磁共振體積和認(rèn)知能力下降較慢。

2021年，諾和諾德啟動了司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病患者癥狀的大型3期試驗(yàn)，初步試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)在2025年產(chǎn)生。

國內(nèi)藥企，天境生物/石藥集團(tuán)的GLP-1 Fc融合蛋白TG103、北京質(zhì)肽生物的GLP-1受體激動劑ZT002阿爾茨海默病適應(yīng)癥已獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。

2023年收獲首個上市藥物的CRISPR基因編輯，也在阿爾茨海默病領(lǐng)域展現(xiàn)潛力。在2023年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上，兩項(xiàng)獨(dú)立的研究探討了基因如何增加患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，以及編輯基因如何降低風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)大腦免受淀粉樣蛋白堆積的影響。

第一項(xiàng)研究來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的Subhojit Roy實(shí)驗(yàn)室。該實(shí)驗(yàn)室正在開發(fā)一種針對淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的基因編輯策略。研究人員發(fā)現(xiàn)用CRISPR治療減少了β淀粉樣斑塊和相關(guān)炎癥標(biāo)志物的數(shù)量。他們還看到了神經(jīng)保護(hù)APP產(chǎn)品的增加。而且最重要的是，他們糾正了老鼠的行為和神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷，且沒有在正常小鼠身上觀察到任何不良副作用。

另一項(xiàng)研究來自阿姆斯特丹杜克大學(xué)教授，其主要候選藥物已被發(fā)現(xiàn)能在阿爾茨海默病患者的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的微型大腦和人源化小鼠模型中“顯著降低”APOE-e4水平，且不改變其他中性或保護(hù)性APOE變體。

AD治療還有很多挑戰(zhàn)

侖卡奈單抗在臨床試驗(yàn)中觀察到的認(rèn)知衰退減緩是顯著但微小的，并且該藥物不會阻止疾病進(jìn)展。

而且此藥的效果也伴隨著副作用。超過五分之一的服藥患者出現(xiàn)腦腫脹或出血，其余患者沒有上述癥狀，但有時(shí)會出現(xiàn)頭痛、視力障礙和意識模糊。值得重視的是有五人出現(xiàn)大面積腦出血，三位服用抗凝血藥物的患者在試驗(yàn)臨床試驗(yàn)期間死亡，刊登在新英格蘭雜志的論文顯示死亡可能和同時(shí)服用抗凝血藥物有關(guān)。

另外，侖卡奈單抗在美國市場的定價(jià)為2.65萬美元/年，國內(nèi)約為18萬元/年。