1月29日，行業(yè)媒體Fierce Pharma發(fā)布《2024年最受期待上市的十大藥物》文章。分析師測(cè)算，這十款藥物2028年潛在銷(xiāo)售總額將達(dá)到152億美元，與2023年榜單的175億美元相比有所下降。
其中，Karuna Therapeutics開(kāi)發(fā)的精神分裂癥藥物KarXT以28億美元的銷(xiāo)售預(yù)期位居榜首。BMS在2023年底斥資140億美元收購(gòu)Karuna，一定程度上佐證了KarXT廣闊的市場(chǎng)潛力。此外，阿爾茨海默癥新藥Donanemab已經(jīng)連續(xù)3年上榜，肺動(dòng)脈高壓藥物Sotatercept也是第二次進(jìn)入榜單。非酒精性脂肪性肝炎藥物Resmetirom、新一代TROP2 ADC等產(chǎn)品同樣備受市場(chǎng)期待。來(lái)源：FiercePharma（醫(yī)藥魔方整理）KarXT是由Karuna開(kāi)發(fā)的一款在研毒蕈堿抗精神病藥，可用于治療精神分裂癥和阿爾茨海默癥導(dǎo)致的精神病。通過(guò)新穎的作用機(jī)制，KarXT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中充當(dāng)雙重M1/M4毒蕈堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，被認(rèn)為可以改善精神分裂癥的陽(yáng)性、陰性和認(rèn)知癥狀。與現(xiàn)有的治療方法不同，KarXT不會(huì)直接阻斷多巴胺受體，代表了治療精神分裂癥的潛在新方法。2021年11月，再鼎醫(yī)藥與Karuna簽訂獨(dú)家許可協(xié)議，獲得了在大中華區(qū)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化KarXT的權(quán)益。2023年12月，BMS與Karuna達(dá)成協(xié)議，以每股330美元現(xiàn)金收購(gòu)后者，總價(jià)為140億美元。目前，KarXT用于治療成人精神分裂癥的新藥申請(qǐng)（NDA）已被美國(guó)FDA受理，PDUFA日期為2024年9月26日。Donanemab：有望為阿爾茨海默癥提供更好選擇Donanemab是一款與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結(jié)合的單克隆抗體。它能夠與阿爾茨海默癥（AD）患者大腦中沉積中的β淀粉樣蛋白結(jié)合，從而促進(jìn)患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。2023年5月，禮來(lái)宣布Donanemab治療早期癥狀性AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。結(jié)果表明，Donanemab能顯著減緩早期癥狀性AD患者的認(rèn)知功能下降，近一半受試者（47%）在1年內(nèi)沒(méi)有疾病進(jìn)展（定義為臨床癡呆評(píng)分沒(méi)有下降），而安慰劑組這一比例為29%。禮來(lái)已經(jīng)在2023年第2季度向FDA遞交Donanemab的上市申請(qǐng)，并尋求了加速批準(zhǔn)。Resmetirom是一款口服、選擇性甲狀腺激素受體（THR）-β激動(dòng)劑。THR-β在人體肝臟中高表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低LDL-C、甘油三酯和致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白水平。此外，THR-β還可以通過(guò)促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來(lái)減少脂肪毒性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝臟脂肪。因此，THR-β激動(dòng)劑具備調(diào)控多種肝臟代謝通路來(lái)治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潛力。2023年6月，Madrigal宣布已向FDA滾動(dòng)提交Resmetirom用于治療伴有肝纖維化的NASH患者的新藥申請(qǐng)（NDA）。預(yù)計(jì)FDA將在2024年3月14日前作出審批決定。此前4月，F(xiàn)DA已授予其突破性療法資格。Sotatercept：潛在first-in-class肺動(dòng)脈高壓藥物Sotatercept是一款A(yù)CVR2A-Fc融合蛋白 ，由人Activin受體IIA的胞外結(jié)構(gòu)域與IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域融合而成，可以結(jié)合和捕獲TGF-β家族配體（TGF-β配體陷阱），進(jìn)而恢復(fù)BMPR-2信號(hào)通路的平衡。由于BMPR-II信號(hào)的失衡是肺動(dòng)脈高壓（PAH）的驅(qū)動(dòng)因素，Sotatercept以此機(jī)制達(dá)到緩解肺動(dòng)脈高壓患者炎癥的治療目的。2021年9月，默沙東以115億美元收購(gòu)Acceleron，獲得該產(chǎn)品。2023年8月，默沙東在公布Q2財(cái)報(bào)時(shí)披露，已向FDA遞交Sotatercept的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。預(yù)計(jì)FDA將在2024年3月26日前作出審批決定。Datopotamab deruxtecan：阿斯利康和第一三共又一重磅ADCDatopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一款靶向TROP2的在研抗體偶聯(lián)藥物（ADC），采用第一三共專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體（與札幌醫(yī)科大學(xué)合作開(kāi)發(fā)）通過(guò)可裂解的四肽連接子，與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物）連接組成。目前，阿斯利康和第一三共正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行一項(xiàng)名為T(mén)ROPION的系列開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，該開(kāi)發(fā)項(xiàng)目包括12項(xiàng)以上研究，旨在評(píng)價(jià)Dato-DXd治療多種腫瘤（包括NSCLC、三陰性乳腺癌和激素受體陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌）的療效和安全性，預(yù)計(jì)將在今年向FDA遞交肺癌和乳腺癌的上市申請(qǐng)。
Acoramidis：新一代TTR穩(wěn)定劑Acoramidis是一款在研口服甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TTR）穩(wěn)定劑，旨在有效穩(wěn)定TTR四聚體，從而阻止引起TTR淀粉樣變的一系列分子變化。2023年7月，BridgeBio報(bào)告了Acoramidis用于治療甲狀腺素淀粉樣心肌?。ˋTTR-CM）的III期ATTRibute-CM研究的積極結(jié)果，主要終點(diǎn)指標(biāo)有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。2023年12月，BridgeBio向FDA遞交了Acoramidis用于治療心肌病ATTR-CM患者的新藥上市申請(qǐng)。mRNA-1345：潛在全球首款RSV mRNA疫苗mRNA-1345是一款編碼病毒穩(wěn)定融合前F糖蛋白的mRNA疫苗，與融合后狀態(tài)相比，可引起更優(yōu)的中和抗體反應(yīng)。它使用與Moderna的新冠疫苗相同的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送，包含優(yōu)化的蛋白和密碼子序列，被開(kāi)發(fā)用于治療呼吸道合胞病毒（RSV）感染。2023年10月，Moderna宣布已向FDA遞交mRNA-1345的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），同時(shí)使用優(yōu)先審評(píng)券（PRV）來(lái)加速上市。Anktiva：潛在全球首款I(lǐng)L-15激動(dòng)劑Anktiva是一種新型IL-15超級(jí)激動(dòng)劑復(fù)合物，由IL-15突變體（IL-15N72D）與IL-15受體α/IgG1 Fc融合蛋白結(jié)合而成。其作用機(jī)制是通過(guò)β-γ-T細(xì)胞受體結(jié)合直接特異性刺激CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，同時(shí)避免Treg刺激。與體內(nèi)的天然非復(fù)合IL-15相比，Anktiva具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性、更長(zhǎng)的淋巴組織存活時(shí)間和更強(qiáng)的抗腫瘤活性。2022年7月，Anktiva首次申報(bào)上市，用于治療卡介苗（BCG）無(wú)反應(yīng)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）原位癌（CIS）患者。但由于FDA在審查中發(fā)現(xiàn)了一些缺陷，該BLA未能得到批準(zhǔn)。2023年10月，ImmunityBio重新提交了該藥物的BLA，PDUFA日期為2024年4月23日。Ensifentrine：十多年來(lái)潛在首款全新機(jī)制COPD藥物Ensifentrine是一款first-in-class磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）雙重抑制劑，可最大限度地降低脫靶效應(yīng)。這種獨(dú)特的雙重抑制使其憑借單一化合物即可兼具支氣管擴(kuò)張與抗炎活性，與其他治療慢性阻塞性肺病（COPD）的皮質(zhì)類(lèi)固醇和β2受體激動(dòng)劑等藥物相區(qū)分開(kāi)來(lái)。Ensifentrine還能激活囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子（CFTR），有利于降低粘液粘度和改善粘膜纖毛清除，賦予了其在囊性纖維化、哮喘和其他呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用潛力。2021年6月，Verona與優(yōu)銳醫(yī)藥達(dá)成一項(xiàng)協(xié)議，授予優(yōu)銳醫(yī)藥在大中華區(qū)臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Ensifentrine的獨(dú)家權(quán)利。2023年9月，Ensifentrine用于維持治療COPD的新藥上市申請(qǐng)獲FDA受理，PDUFA日期為2024年6月26日。如果獲得批準(zhǔn)，Ensifentrine有望成為COPD領(lǐng)域十多年來(lái)批準(zhǔn)的全新機(jī)制藥物。Imetelstat：潛在first-in-class端粒酶抑制劑Imetelstat是一種在研的端粒酶抑制劑，可與端粒酶結(jié)合并抑制其活性，用于阻斷髓系惡性血液病中惡性干細(xì)胞和祖細(xì)胞不受控制的增殖，從而治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓纖維化（MF）。2023年8月，Geron已經(jīng)向美國(guó)FDA遞交了Imetelstat的新藥上市申請(qǐng),用于治療低風(fēng)險(xiǎn)MDS患者的輸血依賴(lài)性貧血，PDUFA日期為2024年6月16日。
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