AAV的天價盛宴，誰是座上賓？

與普通療法相比，細胞和基因療法（CGT）療效更高，且擁有優(yōu)先審評、加速審評、附條件審評等一系列支持，近幾年成為繼小分子和抗體藥物之后最炙手可熱的生物科技領域之一，即使在資本遇冷的行業(yè)逆行期中仍保有較高熱度。

通?；蛑委熜枰獙⒅委熜曰騻魉偷饺梭w內的細胞中，這個過程就需要一個載體，廣泛應用的病毒載體包括腺病毒載體（ADV）、慢病毒載體（LV）、單純皰疹病毒載體（HSV）、痘病毒載體（PV）及腺相關病毒載體（AAV）。

AAV是目前發(fā)現(xiàn)的一類結構最簡單的單鏈DNA病毒，以特有的優(yōu)勢被視為最有前途的基因治療載體，已經(jīng)被應用于多項罕見遺傳病的臨床試驗，涵蓋眼病、血液病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多個領域，隨著國內外企業(yè)的加入，AAV正迎來高速發(fā)展期。

AAV：CGT的高頻載體

AAV是一種無包膜單鏈DNA病毒，由蛋白衣殼（capside）和長度為4.7kb的單鏈DNA基因組構成，而蛋白衣殼又由VP1，VP2，和VP3三個亞基組成，最早于1965年首次在實驗室的腺病毒制劑中被發(fā)現(xiàn)。

在經(jīng)歷了長達20多年的基礎理論研究之后，AAV載體的神秘面紗逐漸被揭開，并于1995年首次用于治療人類的囊性纖維化病，21世紀后，越來越多的AAV血清型（AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9）被發(fā)現(xiàn)。

不同的AAV血清型具有不同的衣殼蛋白以及特殊的空間結構，AAV的免疫原性和組織靶向性都取決于AAV亞型或血清型，AAV2是發(fā)現(xiàn)最早且最常使用的AAV血清型，AAV9緊隨其后，不同的AAV血清型對組織的靶向性不同，其中AAV8主要靶向肝臟，AAV9主要靶向心臟，AAV1、AAV6和AAV7主要靶向骨骼肌。

目前基因療法使用的病毒載體包括AAV、腺病毒、逆轉錄病毒、慢病毒、皰疹病毒，AAV基因療法具有安全性高、長效性、宿主范圍廣、不整合宿主基因組等優(yōu)勢，一旦進入細胞后，它可以引導細胞制造（表達）某種特定的蛋白質，與其他來源的病毒載體相比，當用于向具有免疫活性的細胞（例如某些免疫系統(tǒng)的細胞）引入特定基因時，AAV載體的效果更為顯著。

根據(jù)Cortellis 2022年數(shù)據(jù)，共1563人使用病毒和質粒載體，其中824個AAV載體在研和已上市藥物，203個腺病毒載體在研和已上市藥物，106人逆轉錄病毒，54個慢病毒，24人皰疹病毒，87人質粒，其余為unspecified。可以看出AAV載體為目前基因療法開發(fā)利用的載體序列里最高頻使用的一個載體，顯著高于第二高頻使用的腺病毒載體。

天價難賣，巨頭依舊“熱追”

基于AAV作為基因治療載體的優(yōu)勢，近年來，AVV療法的應用領域不斷拓展、治療效果的不斷提升、治療方案的不斷創(chuàng)新，發(fā)展勢頭迅猛，相關藥劑分別于2012年和2017年獲EMA和FDA首批，截至目前，全球已上市的AAV基因療法有7款，均針對罕見病。

根據(jù)Cortellis2022數(shù)據(jù)，目前在研針對眼科疾病的AAV療法有152個，252款針對神經(jīng)類疾病，170款針對代謝類疾病，其余65款針對骨骼肌，46款針對血液疾病，神經(jīng)、眼科、代謝為重點布局領域。

已上市 AAV療法

圖片來源：根據(jù)藥智數(shù)據(jù)整理

第一款上市的AAV基因療法為荷蘭UniQure的Glybera，于2012年獲得EMA批準，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥，2014年Glybera正式上市開售。但由于其效果有限、定價太高（平均一次療法100萬美元）且適應癥太過罕見（發(fā)病率1/100萬），上市至今僅有一位患者接受治療，Glybera在2017年4月黯然退市。

2022年，AAV療法迎來上市高峰，接連3款藥物（Upstaza、Roctavian、Hemgenix）獲批上市，其中，2022年11月，F(xiàn)DA批準Hemgenix上市，用于治療B型血友病成人患者，定價350萬美元，再一次刷新基因療法的價格紀錄，也是目前全球最貴的藥物，基于優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，Hemgenix于2023年2月和3月分別獲得歐盟委員會和英國藥監(jiān)機構MHRA批準。

銷售方面，2023年6月剛上市的Elevidys，根據(jù)Sarepta Therapeutics公布相關信息，2023年Elevidys銷售額達2.004億美元（約14.37億元），遠超預期，按定價每劑320萬美元來計算，大概銷售劑量為63劑。

不過其他幾款AAV療法，由于商業(yè)策略原因和價格問題，2023年銷售額并不理想。2023年6月，CSL Behring和uniQure宣布首名患者接受了B型血友病基因療法Hemgenix治療，這是Hemgenix上市半年才完成商業(yè)化首單，目前也尚未實現(xiàn)大范圍推廣。

Skysona在2022年9月獲美國FDA批準上市，定價為300萬美元，2023年前三季度銷售額1086萬美元，按售價來計算，僅有3～4名患者接受治療；Zynteglo2022年8月獲美國FDA批準上市，定價280萬美元，2023年前三季度銷售額867.8萬美元，僅有3～4名患者接受治療。

整體來講，目前的AAV基因療法定價都在百萬美元以上，已上市產(chǎn)品的市場開拓面臨諸多挑戰(zhàn)，但是AAV在罕見病領域展現(xiàn)出的良好應用前景，依舊吸引了一大批藥企入局，尤其2022年開始，針對AAV領域的BD此起彼伏，交易數(shù)量超10起，總交易金額超過150億美元，輝瑞、羅氏、諾華、安斯泰來、艾伯維等在內的大型跨國藥企均布局了AAV基因療法。

近兩年AAV領域主要BD合作

圖片來源：公開信息整理

國內AAV來到爆發(fā)前夜

相對于海外的研發(fā)，國內基因療法起較晚，不過在廣闊的市場前景驅動下，國內企業(yè)紛紛也開始搶灘布局，當前的AAV基因治療在國內的研發(fā)進入高增長狀態(tài)，截至2023年底，國內共33款AAV基因治療藥物IND申報獲CDE受理，其中2021年3款，2022年13款，2023年17款，從2022年開始，臨床數(shù)量申報呈現(xiàn)爆發(fā)式增長趨勢。

申報企業(yè)方面，方拓生物、錦籃基因、紐福斯、嘉因生物、天澤云泰、至善唯新這幾家企業(yè)均有多款AAV療法進入臨床，其中錦籃基因申報數(shù)量最多，有6款AAV產(chǎn)品進入臨床，方拓生物4款緊隨其后。

國產(chǎn)AAV基因療法項目獲CDE受理情況

圖片來源：根據(jù)CDE官網(wǎng)信息整理

臨床進展方面，國內目前共有3款AAV療法進入III期臨床，分別是紐福斯的NR082、信致醫(yī)藥的BBM-H901、諾華的OAV101。

其中，NR082于2021年3月在中國開展臨床，是國內首個獲得臨床試驗許可的眼科體內基因治療藥物，用于治療ND4突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變（ND4-LHON），2023年2月NR082中國III期臨床試驗在中國完成全部患者入組給藥。

另外，諾華的OAV101（Zolgensma）是2019年5月美國FDA批準的首款治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因治療藥物，首個在中國開展臨床的進口AAV療法，根據(jù)公開信息，2022年4月諾華首次在國內啟動OAV101臨床，這是一項III期臨床試驗（全球III期臨床STEER研究（NCT05089656）的中國部分）。

結  語

全球范圍看AAV療法已經(jīng)進入發(fā)展快車道，國產(chǎn)AAV療法也來到了爆發(fā)前夕，未來隨著治療適應癥的持續(xù)擴大、目標人群規(guī)模的增加、技術的日趨成熟、國內醫(yī)療保險支付條件的完善，再疊加政策的支持，整個領域的潛在價值將進一步釋放，期待更多AAV療法產(chǎn)品上市，在價格端有更多“破價”可能，真正惠及更多患者。

參考資料：

《步入常見病、越過“天價”標簽，AAV基因療法能否走上破局之路？》藥智數(shù)據(jù)

《7款AAV基因療法盤點》醫(yī)藥時間