當(dāng)license out浪潮翻涌，越來越多藥企走出國門，創(chuàng)新藥接連叩開美國市場大門，中國的創(chuàng)新實力正被國際大力認(rèn)可。
這既是產(chǎn)業(yè)分工與合作模式的冰山一角，也是生態(tài)不斷成熟的必然趨勢，更是為處于寒冬低谷期的創(chuàng)新藥行業(yè)帶去無限暖意。
但是，參考海外license out鼻祖Ligand的發(fā)展，追求建立純粹的license out模式，似乎不是一個好主意，且最終也難以獲得市場的較高認(rèn)可。
Ligand曾憑借license out備受矚目，收入從2011年的3000萬美元增長至2018年的2.51億美元，股價則從2010年底的5.8美元/股一度飆至2018年的178美元/股，漲幅接近3000%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)跑贏XBI，顰睨美股一眾biotech。
但長期來看，手握多個技術(shù)平臺，且平臺已被驗證成藥價值、合作管線超過75條的biotech，價值幾何？
Ligand的答案是12.84億美元。
其他有技術(shù)、以license out為主商業(yè)模式的biotech，市值也并不高。比如，前有ADC明星公司Synaffix1億歐元賣身，后有成立18年的韓國創(chuàng)新藥企LegoChem，低溢價轉(zhuǎn)讓控股權(quán)。估值不高似乎是license out公司的特征。
相比創(chuàng)新藥企憑借一款產(chǎn)品或核心技術(shù)得到驗證，而走向市值巔峰，為什么license out出不了超級巨頭呢？
/ 01 /
license out鼻祖的金礦
最初的Ligand是一家常規(guī)的biotech。1987年成立，專注于開發(fā)孤兒藥核受體，并于1997年在納斯達(dá)克上市。但其股價和業(yè)績沒有太多表現(xiàn)，相反，因為會計違規(guī)等丑聞陷入困境。
2006年是一個分水嶺。投行出身的CEO約翰·希金斯執(zhí)掌Ligand，調(diào)整了公司戰(zhàn)略，不再專注自研，而是重新聚焦于并購。
2007年至2010年，期間公司股價不斷下行。但Ligand已經(jīng)有了再度崛起的資本。其通過自身發(fā)展及并購，逐漸形成了三大技術(shù)平臺，藥物遞送平臺Captisol、抗體平臺OmniAb和蛋白表達(dá)平臺Pelican。
其中最重要的便是Captisol，后兩個平臺，公司已于去年完成了分拆。
Captisol是Ligand在2011年通過并購CyDex公司獲得的。Captisol是一種獨特的改性環(huán)糊精，其化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)過合理設(shè)計，可通過顯著改善活性藥物成分（API）的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和劑量來創(chuàng)造新產(chǎn)品。
比如，Captisol能改善藥物活性成分的溶解度和配方：它允許配制所有劑型的水不溶性API，包括口服，注射劑，眼科，鼻腔，局部和吸入產(chǎn)品。并且對于口服藥物是無味的，對于鼻腔和吸入制劑而言還可以充當(dāng)掩味劑。
基于Captisol，Ligand與眾多藥企展開了合作。已采用Captisol技術(shù)的上市藥物在70多個國家/地區(qū)銷售，另有40多個合作伙伴正在采用Captisol技術(shù)開發(fā)藥物，包括新冠治療藥物瑞德西韋、百濟(jì)神州代理的Kyrolis等均采用該技術(shù)。
也是基于該平臺，2011年Ligand商業(yè)模式再度轉(zhuǎn)變，即專注于開發(fā)技術(shù)平臺和license out。也就是說，其核心商業(yè)模式是技術(shù)、管線對外授權(quán)。
憑借這次的戰(zhàn)略調(diào)整，Ligand曾星光熠熠。其營收從3000萬美元增長至2018年的2.51億美元，股價則從2010年底的5.8美元/股一度飆至2018年的178美元/股，漲幅接近3000%。
而這期間，XBI的漲幅僅300%左右。也就是說，Ligand遠(yuǎn)遠(yuǎn)跑贏了美國生物科技指數(shù)。
2015年期間，由于一些重要里程碑，如Kyprolis（Ligand授權(quán)給安進(jìn)）獲得FDA的批準(zhǔn)，與來那度胺和地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者，Ligand股價全年漲幅超100%。
進(jìn)軍二線治療，將為安進(jìn)帶來更龐大的患者群體，同時能提升Kyprolis當(dāng)時不甚理想的銷售狀況，也將為Ligand帶來不菲的授權(quán)收入。但在華爾街分析師眼中，Ligand真正的金礦是背后的Captisol技術(shù)。
當(dāng)時分析師預(yù)計，在未來五年內(nèi)，Ligand的收入將以每年46%的速度增長，這主要歸功于Kyprolis和所有這些Captisol合作伙伴關(guān)系。這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過蘋果同期預(yù)計增長率的三倍。
這一切，可以說是license out的勝利。
/ 02 /
市場不買賬背后
分析師的預(yù)測還是保守了。
2016年，Ligand的收入增速超50%，盡管2017年下滑至20%，但2018年再次達(dá)到78%。
因為Ligand不滿足于一個平臺。2016年，其通過收購獲得了抗體平臺OmniAb。
OmniAb也迅速成為其license out的主力，內(nèi)含超過55個合作伙伴，并在250個項目中使用。截至2021年年底，處于活躍或商業(yè)階段的項目多達(dá)25個。
Ligand已經(jīng)證明了其平臺能夠不斷孵化出創(chuàng)新藥，也就是說，其license out的商業(yè)模式具有可持續(xù)性。那么，這樣的平臺，價值多少？
答案是不足13億美元。
Ligand最新市值僅12.84億美元。事實上，2018年高點過后，Ligand的股價表現(xiàn)一般。相比XBI，曾經(jīng)的大幅跑贏，變成了嚴(yán)重落后。
市場前期的熱烈追捧不難理解。看上去，Ligand給市場提供了一個“很好”的機會，因為其license out可持續(xù)，收入多元化、研發(fā)風(fēng)險也遠(yuǎn)低于典型的biotech。
但其估值卻難以真正提高。過去5年來，其市值始終徘徊在20億美元左右。這背后的核心原因在于，新藥研發(fā)成功概率極低，license out模式下藥物權(quán)益有限。
具體來說，新藥研發(fā)九死一生，盡管Ligand將這風(fēng)險進(jìn)行了轉(zhuǎn)嫁，但首付款和里程碑付款是難以持續(xù)的，只有藥物研發(fā)成功之后的銷售分成可以持續(xù)產(chǎn)生收入。
而由于這種藥物研發(fā)成功及獲批上市是小概率事件，導(dǎo)致每一個根據(jù)研發(fā)進(jìn)度和審批情況可獲得的里程牌收款都存在較大的不確定性。
這種不確定性，導(dǎo)致Ligand的收入不穩(wěn)定。2018年，Ligand營收達(dá)歷史最高2.51億美元，隨后在2019年和2020年收入分別為1.2億和1.8億，2021年又因新冠藥物相關(guān)的收入大幅增長至2.44億美元，但這是不可持續(xù)的。2023年前三季度，其營收僅1.03億美元。
業(yè)績的大幅波動，或者說不可預(yù)期的增長，使其很難收獲較高的估值。
加之，license out分成比例一般較低。即使遇到了爆款藥物，Ligand所得收入也是有限的。換句話說，其研發(fā)失敗的風(fēng)險大幅降低的同時，收入上限也大幅受限。這也決定著，其估值想象空間有限。
除此之外，要想產(chǎn)生持續(xù)的license out收入，公司就需要豐富的技術(shù)儲備，且這些技術(shù)在未來需有較大的潛力。醫(yī)藥創(chuàng)新技術(shù)路線很多，而且日新月異，僅靠一兩個技術(shù)路線或靶點的藥物，難言競爭力。
這種情況下，公司需要不斷開發(fā)/收購新管線，不斷投入研發(fā)費用，以實現(xiàn)豐富的技術(shù)、管線儲備。收入不穩(wěn)定，投入?yún)s不能停，這也使得公司遲遲無法實現(xiàn)盈利。
/ 03 /
自證還是他證
當(dāng)然，這也并非Ligand自己的問題。采用license out模式的公司，似乎都很難獲得市場的高估值。
ADC公司LegoChem已成立18年，但并未有成功商業(yè)化產(chǎn)品。作為平臺型公司，其當(dāng)前核心商業(yè)模式是技術(shù)、管線對外授權(quán)。
LegoChem利用專有的下一代ADC技術(shù)平臺搭建了超過20條管線，并與強生、武田、安進(jìn)、復(fù)星達(dá)成多項技術(shù)、管線授權(quán)合作。事實上，自2009年開始，LegoChem所研發(fā)的產(chǎn)品要么與外部公司許可授權(quán)出，要么與MNC合作開發(fā)，最近三年每年幾乎都有4-5筆授權(quán)交易，其所有的臨床前階段管線和臨床階段管線都已經(jīng)被授權(quán)許可出。這為公司帶來不菲的收入。
盡管手握技術(shù)平臺，又即將拿到一筆3億美元左右的授權(quán)費用，但今年1月，其仍選擇低溢價轉(zhuǎn)讓控股權(quán)。
當(dāng)愈發(fā)看到ADC的發(fā)展前景，LegoChem愈發(fā)深刻的意識到，要真正在行業(yè)浪潮中受益，僅靠一堆小規(guī)模的BD合作不夠，必須具備自研的中后期管線。LegoChem在其“2030年愿景”中提出，“到2030年自有管線進(jìn)入后期臨床及商業(yè)化階段”，以及“實現(xiàn)從早期許可模式到早期臨床開發(fā)模式的價值轉(zhuǎn)變”兩個目標(biāo)。
結(jié)合LegoChem的經(jīng)歷和上述目標(biāo)來看，也就不難理解好麗友集團(tuán)收購以及僅用4億美元就拿到了控股權(quán)的背后原因，具有實際價值的資產(chǎn)撐不起更高估值，并且LegoChem本身也需要一家更大型的公司來支撐其向早期臨床開發(fā)模式的轉(zhuǎn)型。
無獨有偶。去年6月，明星ADC公司Synaffix，被CXO巨頭Lonza收入麾下，作價僅1億歐元。
要知道，Synaffix手握一系列ADC平臺，且在2022年世界ADC大會上，從全球多家ADC企業(yè)中脫穎而出，被評為“最佳ADC平臺技術(shù)”。包括基因泰克、強生等大藥企在內(nèi)的眾多藥企也與之展開合作。
最重要的是，隨著近兩年ADC領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展，Synaffix更是合作拿到手軟。但其也選擇了在ADC浪潮中“低價”賣身。
目前看，無論Ligand還是LegoChem、Synaffix，管線中并沒有自己的產(chǎn)品，而是利用其其平臺技術(shù)于其他藥企展開合作，這也使得它們看起來不像藥企而更像一家CXO。
正如前文所說，這種模式能夠為它們帶來了一定的收入，但沒有自己的重磅藥物，僅靠單純的平臺價值，也決定了它們不太可能獲得更大的想象空間。
并且，相比后兩者，Ligand也已經(jīng)證明了其平臺的價值，即能持續(xù)孵化出新的藥物。但即便如此，市場依舊不愿意買賬。
回到國內(nèi)來說，當(dāng)前l(fā)icense out浪潮涌現(xiàn)，創(chuàng)新藥接連叩開美國市場大門，中國的創(chuàng)新實力正被國際大力認(rèn)可。
這也為處于寒冬低谷期的創(chuàng)新藥行業(yè)帶來無限暖意，但參考海外，復(fù)盤Ligand這類不難發(fā)現(xiàn)，追求建立純粹的license out模式，似乎不是一個好主意，且最終也難以獲得市場的較高認(rèn)可。
這也由此帶來一個問題，對于擁有技術(shù)的公司來說，究竟應(yīng)該選擇自證還是他證？
或許，對于創(chuàng)新藥企來說，從市場需求角度，專注開發(fā)具有市場潛力的藥物，才是出發(fā)點，而研發(fā)過程中出現(xiàn)的license out交易，則是錦上添花之事。
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