雙抗、ADC、CAR-T療法，已成為創(chuàng)新藥研發(fā)的熱門(mén)方向。
盡管全球已獲批的雙抗和ADC數(shù)量相差不大，但從適應(yīng)癥看，雙抗以獲批血液瘤為主，而針對(duì)實(shí)體瘤較多的ADC，市場(chǎng)空間的想象力更大。
不過(guò)，近年來(lái)也有不少雙抗頻頻公布了針對(duì)實(shí)體瘤的積極研究數(shù)據(jù)，爆發(fā)出了不弱于ADC的市場(chǎng)潛力，加快突破成長(zhǎng)天花板。
01
新一代雙抗“藥王”，
花落強(qiáng)生？
這幾年，雙抗藥物扎堆上市、碩果累累。
據(jù)民生證券研報(bào)顯示，目前全球獲批上市的雙抗藥物已有13款（其中首款上市藥物catumaxomab已撤市），針對(duì)的適應(yīng)癥多為血液腫瘤（有7款），但也拓展至實(shí)體瘤、遺傳病、自身免疫和眼科等多個(gè)疾病領(lǐng)域。
在血液瘤領(lǐng)域，雙抗已獲批白血病、濾泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等適應(yīng)癥，且靶點(diǎn)選擇主要以CD3為基礎(chǔ)，組合設(shè)計(jì)包括CD20/CD3（3款）、BCMA/CD3（2款），其次為CD3/CD19（1款）和CD3/GPRC5D（1款）。
其中，銷(xiāo)售表現(xiàn)較為可觀的是CD3/CD19雙抗Blincyto（貝林妥歐單抗），于2014年獲批用于治療前體B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病，2022年銷(xiāo)售額達(dá)5.83億美元。
圖片來(lái)源：民生證券研報(bào)
截至目前，全球僅有2款雙抗獲批實(shí)體瘤適應(yīng)癥，分別為強(qiáng)生c-MET/EGFR雙抗Amivantamab（埃萬(wàn)妥單抗）、康方生物PD-1/CTLA4雙抗卡度尼利單抗。
其中，埃萬(wàn)妥單抗于2021年5月獲FDA首次批準(zhǔn)上市，用于治療鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者；卡度尼利單抗于2022年6月獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。
值得一提的是，強(qiáng)生在2023年投資者日上表示，“埃萬(wàn)妥單抗在肺部疾病領(lǐng)域的銷(xiāo)售峰值為50億美元，在一線的市占率劍指50%”。如果能夠?qū)崿F(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，埃萬(wàn)妥單抗將成為雙抗領(lǐng)域的“藥王”。
要知道，當(dāng)前EGFR突變NSCLC領(lǐng)域的“王者”，是阿斯利康的EGFR抑制劑奧希替尼，2023年銷(xiāo)售額高達(dá)約58億美元。強(qiáng)生之所以擁有沖擊下一代肺癌創(chuàng)新藥王者的“底氣”，正是源于埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合三代EGFR抑制劑拉澤替尼的臨床效果頭對(duì)頭優(yōu)于奧希替尼。
我國(guó)首款國(guó)產(chǎn)雙抗藥物卡度尼利單抗也不甘示弱，上市首年銷(xiāo)售額即突破10億元，且適應(yīng)癥覆蓋廣泛，已通過(guò)聯(lián)合用藥布局十幾個(gè)適應(yīng)癥，涵蓋胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、食管鱗癌等多種實(shí)體瘤。其中，聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱（XELOX）一線治療晚期胃癌的上市申請(qǐng)已于2024年1月獲NMPA受理。
卡度尼利單抗管線
圖片來(lái)源：康方生物半年報(bào)
相比尚待實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，當(dāng)前雙抗領(lǐng)域真實(shí)存在的“藥王”，是羅氏開(kāi)發(fā)的Hemlibra（艾美賽珠單抗），2023年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額達(dá)41.47億瑞士法郎，同比增長(zhǎng)16%。
不僅如此，Hemlibra還是近20年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療A型血友病的新藥，開(kāi)辟了ADC在遺傳病領(lǐng)域的新市場(chǎng)。
02
CD3雙抗能否攻克實(shí)體瘤？
如前文所述，針對(duì)血液瘤的雙抗藥物，靶點(diǎn)選擇主要以CD3為基礎(chǔ)，搭配CD20、CD19、BCMA等常見(jiàn)血液瘤靶點(diǎn)。
之所以會(huì)誕生這么多以CD3為基礎(chǔ)的雙抗產(chǎn)品，是因?yàn)镃D3的親和力對(duì)于T細(xì)胞的激活能力起到相對(duì)關(guān)鍵的作用。
這種雙抗類(lèi)型也被稱(chēng)為T(mén)CE雙抗，通過(guò)CD3靶向抗體結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3亞基，可以將T細(xì)胞拉近到腫瘤細(xì)胞周?chē)?，并將T細(xì)胞激活從而實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷作用。目前，TCE雙抗主要應(yīng)用在血液瘤領(lǐng)域。
CD19、BCMA是血液瘤治療熱門(mén)靶點(diǎn)，全球已獲批的CAR-T療法，針對(duì)的靶點(diǎn)不是CD19，就是BCMA，獲批的適應(yīng)癥主要為多發(fā)性骨髓瘤、白細(xì)胞、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等血液瘤。
當(dāng)前雙抗靶點(diǎn)選擇之所以多為常見(jiàn)靶點(diǎn)，一是由于這些靶點(diǎn)類(lèi)型比較容易成藥，經(jīng)過(guò)了無(wú)數(shù)次臨床試驗(yàn)和市場(chǎng)的檢驗(yàn)，有利于藥企減少研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、控制成本、提高研發(fā)成功率，二是雙抗研發(fā)尚處在“摸著石頭過(guò)河”的階段，一開(kāi)始便摘取“更高處的果實(shí)”，并不現(xiàn)實(shí)。
當(dāng)然，針對(duì)熱門(mén)靶點(diǎn)，就會(huì)不可避免地面臨同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)。
以CD3/CD20雙抗為例，除全球已獲批3款藥物外，再生元向FDA提交odronextamab治療復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的生物制品許可申請(qǐng)已獲FDA受理并授予優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期為2024年3月31日，再鼎醫(yī)藥擁有該藥在中國(guó)的商業(yè)化權(quán)益。
此外，康諾亞/諾誠(chéng)健華、嘉和生物、君實(shí)生物和正大天晴（中國(guó)生物制藥子公司）等國(guó)產(chǎn)藥企，均有CD3/CD20雙抗在研發(fā)當(dāng)中，適應(yīng)癥主要為血液瘤。
CD3/BCMA雙抗競(jìng)爭(zhēng)也較為激烈，除已獲批的巨頭輝瑞、強(qiáng)生外，全球布局的藥企還有艾伯維、百濟(jì)神州、康諾亞、智翔金泰等10家左右，適應(yīng)癥主要針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤。
圖片來(lái)源：德邦證券研報(bào)
當(dāng)然，也有一些TCE雙抗正在探索實(shí)體瘤，如CD3/DLL3、CD3/GPC3等。畢竟實(shí)體瘤患者數(shù)量更多，市場(chǎng)想象力更大，全球新發(fā)癌癥中大部分也都是實(shí)體瘤。
03
新一代雙抗，
迎來(lái)曙光
除了以CD3靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的TCE雙抗外，還有許多與腫瘤免疫相關(guān)靶點(diǎn)為主的雙抗也在探索實(shí)體瘤，包括PD-1、PD-L1、HER2等。
其中，以PD-1/PD-L1為主的雙抗組合較多，包括PD-(L)1/CTLA-4、PD-(L)1/VEGF、PD-L1/CD47雙抗和PD-(L)1/TGF-β雙抗等；另外，也有一些HER2雙表位抗體、EGFR/c-Met雙抗等全新靶點(diǎn)組合。
PD-1/CTLA-4雙抗的成藥性已經(jīng)得到驗(yàn)證，康方生物的卡度尼利單抗已于2022年6月獲NMPA批準(zhǔn)治療宮頸癌，成為全球首款獲批的PD-1/CTLA-4雙抗，極具里程碑意義；阿斯利康的volrustomig也展現(xiàn)出有意療效，布局了一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌等4項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)。
PD-L1/CTLA-4雙抗方面，康寧杰瑞的KN046正在澳大利亞、美國(guó)和中國(guó)開(kāi)展覆蓋非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌、三陰乳腺癌等10余種腫瘤的近20項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)，其中最快已至臨床Ⅲ期；科倫博泰的SKB337正在對(duì)晚期實(shí)體瘤患者進(jìn)行I期劑量遞增研究。
圖片來(lái)源：中信建投證券研報(bào)
全球在研的PD-(L)1/VEGF雙抗也有不少，包括康方生物、華海藥業(yè)、天士力、宜明昂科、君實(shí)生物和榮昌生物等均已推至臨床階段，其中康方的依沃西單抗（AK112）進(jìn)度最快，不僅率先向NMPA提交了治療非小細(xì)胞肺癌的上市申請(qǐng)，還達(dá)成了總交易金額高達(dá)50億美元（其中首付款5億美元）的對(duì)外授權(quán)合作。
CD47靶點(diǎn)的市場(chǎng)價(jià)值很大，但諸多探索一直未見(jiàn)成效，許多藥企都在上面折戟，不知搭配PD-L1能否擦出火花。
目前，全球已有不下于5家藥企的PD-L1/CD47雙抗進(jìn)入臨床階段，包括邁威生物6mw3211、百奧泰BAT7104、信達(dá)生物IBI322和宜明昂科IMM2520等，但目前多處于臨床早期階段，最終能否成藥尚待時(shí)間驗(yàn)證。
圖片來(lái)源：安信證券研報(bào)
相較之下，PD-(L)1/TGF-β雙抗的布局者更多，雖然領(lǐng)頭羊默克已經(jīng)折戟，但恒瑞醫(yī)藥正在針對(duì)SHR-1701開(kāi)展多項(xiàng)治療實(shí)體瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，而且還有君實(shí)生物、創(chuàng)勝集團(tuán)、開(kāi)拓藥業(yè)、樂(lè)普生物和正大天晴等10家左右國(guó)產(chǎn)藥企布局。
HER2雙抗一向備受關(guān)注，雖有不少挫折，但也正在迎來(lái)曙光。
例如，康寧杰瑞和石藥集團(tuán)共同研發(fā)的KN026聯(lián)合化療一線治療乳腺癌已于2023年5月獲批開(kāi)展Ⅲ期臨床，且針對(duì)胃癌的適應(yīng)癥于2023年11月獲NMPA納入突破性療法認(rèn)定。
另外，百濟(jì)神州從Zymeworks公司引進(jìn)的澤尼達(dá)妥單抗（zanidatamab，ZW25），治療既往經(jīng)治的HER2擴(kuò)增性膽道癌，于2023年11月獲NMPA納入優(yōu)先審評(píng)，此前該藥還獲得FDA授予治療胃癌和卵巢癌的孤兒藥資格，以及一線治療胃食管腺癌的快速通道資格。
EGFR/c-Met雙抗，被認(rèn)為是肺癌領(lǐng)域的必爭(zhēng)之地。市場(chǎng)潛力如何，從強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗劍指50億美元銷(xiāo)售額就可見(jiàn)一斑。
面對(duì)如此高額的市場(chǎng)蛋糕，禮來(lái)、翰森制藥、岸邁生物和貝達(dá)藥業(yè)等紛紛下場(chǎng)。另外，嘉和生物布局了EGFR/c-Met/c-Met三抗藥物，阿斯利康、百奧賽圖則布局了EGFR/c-Met雙抗ADC。
04
結(jié)語(yǔ)
在探索治療實(shí)體瘤的道路上，新一代雙抗不斷涌現(xiàn)，并展現(xiàn)出了令人振奮的潛力。適應(yīng)癥范圍的不斷擴(kuò)大，意味著雙抗市場(chǎng)還有很大的提升空間，或?qū)⒈l(fā)出一條不弱于ADC的賽道。
3.民生證券、德邦證券、中信建投證券、安信證券研報(bào)
來(lái)源：藥智網(wǎng) ，作者粽哥2025
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