雖然10年期美債收益率高達(dá)4.3%，但美股生物科技牛市不想等了，直接進(jìn)入第二輪上升。海外如何映射到國內(nèi)？主題投資機(jī)會可以共振。美股生物科技牛市于2023年11月啟動，與之同步的Viking Therapeutics（維京治療），實(shí)現(xiàn)100天10倍的神跡，市值接近100億美元，邏輯正好是當(dāng)前最熱主線減肥藥。回顧海外藥企的上升史，每一次都是大單品驅(qū)動，從無例外。休整一個月，美股生物科技已經(jīng)按捺不住，扔下美債收益率不管，一騎北上。納指生物科技ETF（513290）錄得5連漲，突破前期高點(diǎn)，近60個交易日有超10億元資金流入。513290跟蹤的納指生物科技指數(shù)（NBI）采用市值加權(quán)，前十大權(quán)重股合計占比達(dá)56.76%，享受行業(yè)領(lǐng)頭羊“強(qiáng)者恒強(qiáng)”優(yōu)勢，同時，指數(shù)成份股多達(dá)225只，因此也兼顧中小市值“黑馬”彈性。納指生物科技指數(shù)夏普比率高達(dá)0.14，是標(biāo)普生科指數(shù)的1.3倍，這意味著在承擔(dān)相同單位風(fēng)險的情況下，納指生物科技指數(shù)的收益特征明顯更優(yōu)。EarlETF也從“五年之錨”的維度進(jìn)行了對比，納指生物科技走勢規(guī)整，中長期向上曲度斜率更高。納指生物科技ETF（513290）是國內(nèi)唯一布局全球創(chuàng)新藥龍頭的ETF，也是創(chuàng)新藥的行情風(fēng)向標(biāo)。習(xí)慣場外申贖或沒有證券賬戶的投資者，可關(guān)注納指生物科技ETF聯(lián)接基金（A：017894；C：017895）。數(shù)據(jù)來源：Wind EarlETF美債各期限利率全線上揚(yáng)，為何未能壓制美股生物科技？一是在利率下降前，投融資持續(xù)邊際改善，2023 年12月美國創(chuàng)新藥VC&PE投融資金額同比增長8.95%。二是美債供需從2023Q3開始脫離常態(tài)，美債利率曾一度無法表征無風(fēng)險利率，這從同期限美債利率高于大型企業(yè)債利率可以得到印證。據(jù)德邦證券統(tǒng)計，2月中旬以來2Y和10Y的擬合無風(fēng)險利率均未明顯上行，整體處于橫盤震蕩格局。三是各種治療風(fēng)口的催化。減肥藥風(fēng)口不僅締造禮來、諾和諾德的王者地位，也在制造神級Biotech。Viking十年窗下無人問，一朝成名天下知。Viking成立于2012年，現(xiàn)有員工僅27名。2月27日，Viking Therapeutics公布GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動劑VK2735治療肥胖II期臨床最新數(shù)據(jù)，13周減重13.1%，（非頭對頭）橫向?qū)Ρ葍?yōu)于禮來替爾泊肽同期減重數(shù)據(jù)，且在第13周時未觀察到體重減輕幅度達(dá)到平臺期。國內(nèi)有兩家GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動劑聲稱也優(yōu)于禮來替爾泊肽，正如周鴻祎所言，人家一開源，我們科技就進(jìn)步。眾生藥業(yè)董秘表示，在盲態(tài)數(shù)據(jù)下，與同靶點(diǎn)藥物替爾泊肽I期臨床藥代動力學(xué)的結(jié)果對比，提示RAY1225注射液半衰期約為替爾泊肽的2倍，同等劑量下暴露量更高，未來臨床使用上有望實(shí)現(xiàn)2周給藥一次。博瑞醫(yī)藥在解釋BGM0504分子設(shè)計優(yōu)勢時稱，公司發(fā)現(xiàn)替爾泊肽對于GLP-1及GIP雙靶點(diǎn)分子側(cè)鏈結(jié)構(gòu)和連接位點(diǎn)存在改良空間，認(rèn)為可通過優(yōu)化側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，調(diào)整側(cè)鏈修飾位點(diǎn)，嘗試提供藥物活性并改善藥代動力學(xué)特征。數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，民生醫(yī)藥在Viking大放光芒的同一天，GLP-1雙靶點(diǎn)藥物還發(fā)布一個更炸裂的臨床數(shù)據(jù)。BI（勃林格殷格翰）/Zealand Pharma聯(lián)合開發(fā)的GCGR/GLP-1R)雙重激動劑survodutide，在治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，曾用名NASH）的II期臨床試驗(yàn)中，83%脂肪肝患者獲改善，達(dá)到48周后肝纖維化沒有惡化的情況下顯著改善MASH癥狀的主要終點(diǎn)，而且達(dá)到顯著改善肝纖維化的次要終點(diǎn)。MASH的危害在于患者肝纖維化速度較快，平均每個階段的進(jìn)程為7年，直至肝硬化或肝癌。NASH 治療需要同時緩解纖維化并降低肝脂肪含量。GLP-1多靶點(diǎn)藥物不僅是減肥藥，其前景將比預(yù)期還樂觀，可以高看一眼。Survodutide 注射46周后可減重19%，獨(dú)特之處在于其有潛力成為“首款降低食欲、同時增加能量消耗并對肝臟產(chǎn)生直接影響的抗肥胖藥物”。司美格魯肽不能增加能量消耗，并且GLP-1受體本身不在肝臟中表達(dá)，能否改善患者的肝纖維化仍然需要澄清。在一項(xiàng)安慰劑對照的II期臨床試驗(yàn)（NCT03987451）中，安慰劑治療效果優(yōu)于司美格魯肽，司美格魯肽治療組的患者只有10.6%肝纖維化得到改善，而安慰劑組的患者比例是29.2%。Survodutide靶向胰高血糖素受體(GCGR)，可在肝臟中表達(dá)，有潛力直接作用于肝臟并改善肝纖維化。GIPR/GLP-1R/GCGR是維持人體血糖平衡的調(diào)節(jié)器，其中GLP-1R具有促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重的作用，GCGR參與血糖和能量調(diào)節(jié)，GIPR在高血糖時增加胰島素分泌，在低血糖時則刺激胰高血糖素的釋放。GLP-1R和GIPR在胰腺β細(xì)胞中高度表達(dá)，GIP調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)含量，并可能參與非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制。然而，GIP是否獨(dú)立于其對胰島素和脂肪組織的影響而直接影響肝臟中的脂質(zhì)積聚仍存在爭議，因?yàn)镚IP受體在肝臟中的表達(dá)仍未得到證實(shí)。胰高血糖素受體（GCGR）主要表達(dá)于肝細(xì)胞，其被激活后可增加能量消耗（增加糖原分解、糖異生、脂肪分解）。信達(dá)生物瑪仕度肽也是GLP-1R/GCGR雙重激動劑，也在探索NASH適應(yīng)癥，這才是中國創(chuàng)新藥史上最強(qiáng)BD，2019年從禮來撿到寶了。GLP-1多靶點(diǎn)藥物不僅是減重效果更強(qiáng)，而且可在更廣泛范圍內(nèi)拓展適應(yīng)癥。不要對GLP-1類藥物審美疲勞，這是海外映射過來的最確定性機(jī)會。恒生生物科技ETF（513280）和全市場醫(yī)藥類指數(shù)中創(chuàng)新藥權(quán)重最高最純的港股通創(chuàng)新藥ETF（159570）主要成分股都屬于正宗的GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈，其中，恒生生物科技ETF（513280）管理費(fèi)每年僅0.15%，托管費(fèi)0.05%，是港股創(chuàng)新藥產(chǎn)品中費(fèi)率最低的，其他同類產(chǎn)品都是管理費(fèi)0.5%加托管費(fèi)0.15%，相較下來便宜了三分之二還多，拉長時間看省到就是賺到。2018-2023 年藥企全球市值TOP10變化（單位：億美元） GLP-1類藥物改變了海外藥企的競爭格局，相信這也會映射到國內(nèi)。近五年海外MNC市值變化，受到大單品興衰的直接影響。禮來、諾和諾德手握GLP-1大單品，2023年股價分別上漲59%、51%，艾伯維、BMS、強(qiáng)生大單品阿達(dá)木單抗、來那度胺、烏司努單抗面臨專利懸崖，2023 年股價調(diào)整，分別下跌 4%、32%、18%。我們再來看禮來、諾和諾德的賽跑，GLP-1多靶點(diǎn)藥物的優(yōu)勢，在最開始已經(jīng)體現(xiàn)出來。據(jù)國盛醫(yī)藥，以諾和諾德的司美格魯肽的減肥劑型Wegory在2021年6月上市時間點(diǎn)劃分禮來的2015年至今的股價。從2015年1月到2021年6月，禮來股價從70.06 美元/股漲到235.70美元/股。在此期間，禮來在腫瘤治療，自身免疫性疾病，疼痛管理上均有創(chuàng)新單品上市，其中依奇珠單抗獲批斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥，美國約750萬患者。巴瑞替尼獲批類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，美國約 150萬 患者，琥珀酸拉米地坦及加卡奈珠單抗獲批偏頭痛，美國約 3300萬患者，然而這些加起來，在替爾泊肽面前都不值一提。從2021年6月到2024年2月，禮來股價從202.02美元/股漲到794.47美元/股。替爾泊肽2022年5月在美國首次獲批用于治療Ⅱ型糖尿病，2023年11月，替爾泊肽肥胖或超重適應(yīng)癥獲批。股市具有提前的價格發(fā)現(xiàn)功能，禮來不管是在2022年至今還是2023年至今整體股價漲幅均優(yōu)于諾和諾德。當(dāng)AI助力英偉達(dá)沖擊2萬億美元市值時，GLP-1也在助力生物科技公司沖擊1萬億美元市值。國內(nèi)創(chuàng)新藥受制于支付環(huán)境、入院門檻，單品逾越10億人民幣都無比艱辛，而減肥藥可能會成為例外。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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