2024年3月，注定會是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）藥物研發(fā)的歷史性月份。
FDA將在3月14日或之前公布Madrigal公司resmetirom的審評結(jié)果。若成功獲批，resmetirom將會成為第一款獲得FDA批準(zhǔn)的MASH藥物。
有概率第一人，resmetirom值得期待。不過，因為MASH的市場天花板極高，入局者不在少數(shù)，變數(shù)也會時刻出現(xiàn)。
3月4日，Akero Therapeutics公布了在研MASH藥物efruxifermin的2b期HARMONY研究96周積極結(jié)果。
由于數(shù)據(jù)極為亮眼，Akero股價大漲。很顯然，MASH市場注定不會太平靜。即便Madrigal公司能拿下“第一”，先發(fā)優(yōu)勢能夠保持多久有待商榷。
不過，MASH藥物市場最大的焦點(diǎn)，或許不是誰能搶下更多蛋糕，而是GLP類藥物究竟會帶來多大影響。
核心在于，GLP類藥物不僅是其它藥物的直接競爭對手，更是影響MASH市場天花板的潛在因素。
因為突出的減肥效果，GLP類藥物正風(fēng)靡全球，但胖子的減少會讓MASH患者群體規(guī)模降低。換句話說，MASH藥物的市場規(guī)模也將大打折扣。
極端情況下，GLP類藥物還可能影響其它藥物的治療順位，進(jìn)一步拉低后者預(yù)期。
當(dāng)然，一切并未發(fā)生。MASH藥物市場將會走向何方，如今還是一個謎團(tuán)。
/ 01 /
上岸潛力選手增多
對于MASH藥物來說，一個關(guān)鍵臨床終點(diǎn)是肝臟纖維化的改善。
Madrigal公司此前公布的臨床結(jié)果顯示，resmetirom低劑量組24%的患者、高劑量組26%的患者都實現(xiàn)了這一目標(biāo)，而安慰劑組為14%。
這一數(shù)據(jù)已經(jīng)超出了大部分人的預(yù)期。此前，大部分人普遍預(yù)期resmetirom能夠緩解MASH ，但想要達(dá)到纖維化改善的終點(diǎn)，成功性很小。
Akero的股價大漲，也正是因為其拿出了亮眼數(shù)據(jù)。具體來看，2b期HARMONY研究，旨在評估治療肝硬化前期 MASH伴有F2-F3纖維化患者的效果。
結(jié)果顯示，在第96周時，接受50mg劑量efruxifermin治療的患者組中，75%的患者達(dá)到試驗主要終點(diǎn)：在肝纖維化改善一級以上的同時MASH癥狀沒有惡化。
值得注意的是，這一數(shù)值是安慰劑組（24%）的3倍以上，并且具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義（p<0.001）。
并且，該研究還達(dá)到了組織學(xué)終點(diǎn)，在接受efruxifermin治療的50mg劑量組和28mg劑量組中，分別有36%和31%的患者，在MASH不惡化的情況下實現(xiàn)了肝纖維化改善2級以上，安慰劑組則是3%。也就是說，以該指標(biāo)來看，efruxifermin的治療效果是安慰劑的10倍以上。
另外，efruxifermin還具有緩解效果持久的特點(diǎn)。
第24周肝纖維化改善的患者，在第96周接受活檢顯示，efruxifermin高、低劑量組分別有92%和83%的患者仍然維持緩解，相比之下安慰劑組這一數(shù)值為40%。
種種積極的數(shù)據(jù)，讓市場對efruxifermin產(chǎn)生了樂觀預(yù)期，最終推動了Akero股價的上漲。
/ 02 /
療效與依從性之爭
Akero的表現(xiàn)，只能算是對MASH市場的預(yù)熱。上文提及，Madrigal公司resmetirom將會在3月14日或之前公布審評結(jié)果。若結(jié)果樂觀，resmetirom勢必會帶動市場對MASH藥物市場預(yù)期的走高。
畢竟，這是一個超級大藍(lán)海。據(jù)NASH DAY數(shù)據(jù)，NASH影響著全球超過1.15億人，而到2030年這一數(shù)字將達(dá)到3.57億人。
與人數(shù)對應(yīng)的是MASH治療藥物的潛在市場規(guī)模。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球MASH藥物市場達(dá)到19億美元，到2030年NASH市場將增長到322億美元。
當(dāng)然，市場有多誘人，競爭也將有多激烈。就目前而言，療效和依從性將是所有入局者必須考慮的問題。
療效決定競爭底氣，也決定能覆蓋多少患者。
就當(dāng)前而言，Akero的藥物只是在MASH伴有F2-F3纖維化患者中展現(xiàn)上岸潛力，其能否在MASH伴有F4纖維化患者群體中脫穎而出還有待觀察。
去年，在納入MASH伴有F4纖維化患者2b期SYMMETRY研究中，efruxifermin最終不敵安慰劑。
雖然Akero將失敗原因歸之于操之過急，因為該臨床總研究期為96周，而公司在36周的時候就進(jìn)行了讀數(shù)。但不管怎么說，此次失敗仍未其上岸增添了變數(shù)。
依從性則決定患者的接受度。
就目前來看，MASH藥物的使用形式較為多樣。efruxifermin是一款小分子藥物，但需要皮下給藥；Madrigal公司的resmetirom以及潛力競爭對手Viking Therapeutics的VK2809都是口服藥。
雖然efruxifermin只需1周給藥1次，但相比于口服藥仍有諸多不便。很顯然，MASH藥物是一個涉及多維度的比拼。
回到國內(nèi)市場來說，MASH治療市場同樣吸引了眾多選手入局。
比如拓臻生物布局了FXR激動劑TERN-101、THR-β激動劑TERN-501、VAP-1抑制劑TERN-201，康哲藥業(yè)布局了A3R激動劑CF102，眾生藥業(yè)布局了PPARα/β激動劑ZSP0678等、TNF藥物ZSP1601。
對于這些選手來說，需要盡可能在各方面做的更好，才有可能勝出。
/ 03 /
最大的不確定性
不過，對于MASH市場來說，當(dāng)前的焦點(diǎn)可能是GLP-1的表現(xiàn)。
GLP-1類藥物是直接競爭對手。在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，向來是弱肉強(qiáng)食。一款療效更好的新機(jī)制藥物的出現(xiàn)，往往會對現(xiàn)有選手帶來毀滅性打擊。此前，禮來公布的tirzepatide臨床數(shù)據(jù)過于驚艷，便對MASH領(lǐng)域的核心玩家造成股價打擊。
但除此之外，還需要關(guān)注GLP-1類藥物帶來的兩點(diǎn)潛在影響。
其一，GLP-1類藥物是否會影響MASH藥物的患者群體規(guī)模。
目前，在MASH領(lǐng)域最廣泛接受的發(fā)病機(jī)制是二次打擊假說。即肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來了初次打擊，誘發(fā)肝臟脂肪聚集。
在此基礎(chǔ)上，多種細(xì)胞或炎癥因子導(dǎo)致脂肪酸過氧化，使肝細(xì)胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。
簡單概括，肥胖、糖尿病是MASH的主要誘導(dǎo)因素；恰恰，GLP-1也是解決兩大問題的利器。尤其是在肥胖領(lǐng)域，GLP-1正以現(xiàn)象級的速度放量。這必然會導(dǎo)致，現(xiàn)在患者群體規(guī)模的縮小。
其二，MASH藥物會不會成為GLP-1的“替補(bǔ)”。
上文提及，肥胖等因素是誘發(fā)NASH的核心原因。因此，有部分學(xué)者認(rèn)為，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā)，應(yīng)該是先減肥再治療。
美國臨床和經(jīng)濟(jì)審查研究所（ICER）在評估resmetriom的成本效益時，就提出：
與單獨(dú)改變生活方式相比，resmetirom對健康有凈益處，但建議付款人應(yīng)首先考慮GLP-1治療減肥，然后再提供NASH特異性療法的承保。
如果這一情形最終發(fā)生，并且影響所有只針對MASH的藥物預(yù)期。當(dāng)然，ICER的綜述并不具約束力，只是一種潛在可能。但不管怎么說，這依然給所有選手帶來了壓力。
總的來看，雖然在分析師眼中，MASH藥物市場前景極為誘人。但最終，參與其中的藥企，誰能分到大蛋糕，還有待時間觀察。
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