2023年，賽諾菲憑借Dupixent突破百億歐元的超強市場表現(xiàn)，成為自免賽道當(dāng)之無愧的王者，自免藥物收入在全球跨國藥企中由2020年的第六名上升至2023年的第四名。可喜的是，賽諾菲下一批自免領(lǐng)域的王炸，正在路上。據(jù)公司財報，賽諾菲已在自身免疫性疾病領(lǐng)域取得可喜成績，其自身免疫性疾病藥物銷售額逐年攀升，詳見下表。數(shù)據(jù)來源：賽諾菲歷年財報（單位：億歐元）從具體品種來看，抗IL-4/IL-13單抗Dupixent表現(xiàn)最佳，已進入百億行列，2023年其全球銷售額達107.15億歐元。而且，今年1月Dupixent被FDA批準擴大適應(yīng)癥人群，用于1-11歲、體重至少15公斤的嗜酸性粒細胞性食管炎（EoE）兒童患者。此外，Dupixent用于慢性阻塞性肺?。–OPD）成人患者附加維持治療的新適應(yīng)癥上市申請正在中美歐接受審查?；颊呷后w的擴大將進一步助力Dupixent銷售額的攀升。Aubagio、Lemtrada兩款藥物被批準用于治療多發(fā)性硬化（MS），其中Aubagio由于專利到期以及新型MS藥物的獲批上市，銷售額出線斷崖式下滑。Lemtrada是賽諾菲通過收購Genzyme公司獲得的一款MS藥物，但其市場表現(xiàn)平平，2017年銷售額最高(僅有4.74億歐元)。Kevzara是全球首個獲批的抗IL-6單抗，由賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)，最早于2017年2月在加拿大被批準用于既往接受一種或多種生物類或非生物類疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療緩解不足或不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者。2023年3月，該藥在美國獲批新適應(yīng)癥，用于治療對皮質(zhì)類固醇應(yīng)答不充分或不能耐受皮質(zhì)類固醇減量的成人患者的風(fēng)濕性多肌痛(PMR)。整體來看，Kevzara市場表現(xiàn)一般，不過Kevzara是首個獲批治療PMR的生物制劑，未來其銷售額有望保持穩(wěn)步增長。Enjaymo是賽諾菲自身免疫性疾病領(lǐng)域的新生力量，它是一款靶向補體C1s的人源化單抗，2022年2月在美國被批準用于治療冷凝集素病(CAD)成年患者的溶血性貧血。值得一提的是，Enjaymo是首個獲批治療CAD的藥物，其上市首個完整年銷售額為0.72億歐元，同比上漲240.9%。除了上述藥物，賽諾菲自身免疫疾病領(lǐng)域還有多款在研布局。據(jù)2023年底賽諾菲在全球投資者研發(fā)日披露的信息，其研發(fā)管線中有12款新分子實體（NME）有成為重磅藥物的潛力，其中9款針對自身免疫性疾病。這9款自身免疫性疾病藥物中，6款藥物銷售額峰值有望達到20-50億歐元，3款藥物銷售額峰值有望超過50億歐元。適應(yīng)癥上，這9款藥物覆蓋范圍更廣，涉及多發(fā)性硬化（MS）、免疫性血小板減少癥（ITP）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）、哮喘、炎癥性腸?。↖BD）、MS等，其中tolebrutinib、frexalimab被開發(fā)用于治療MS。
- Tolebrutinib和Rilzabrutinib：小分子BTK抑制劑
tolebrutinib是一種口服、小分子、可逆、共價、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物活性的BTK抑制劑，被開發(fā)用于治療重癥肌無力（MG）、MS等疾病。第38屆歐洲多發(fā)性硬化研究和治療委員會大會（ECTRIMS 2022）上發(fā)布的多項研究結(jié)果表明，tolebrutinib無論在一般或疾病高度活躍的MS患者中，治療2年療效和安全性均良好，且不會誘發(fā)疾病反彈性活動。目前，tolebrutinib治療MS的臨床試驗已進入3期階段，預(yù)計今年將遞交監(jiān)管申請。不過，tolebrutinib在MS領(lǐng)域面臨著激烈的同靶點藥物競爭，BTK抑制劑evobrutinib（默克）、remibrutinib（諾華）和fenebrutinib（羅氏）治療MS的臨床試驗也處于3期臨床。rilzabrutinib是一種口服、可逆、共價BTK抑制劑，其通過應(yīng)用賽諾菲的TAILORED COVALENCY技術(shù)可選擇性地抑制BTK靶點，同時有可能降低產(chǎn)生脫靶副作用的風(fēng)險。rilzabrutinib被開發(fā)用于治療天皰瘡、免疫性血小板減少癥（ITP）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）等自身免疫性疾病，其中ITP適應(yīng)癥被FDA授予快速通道資格。rilzabrutinib治療成人中重度CSU的2期臨床試驗取得積極結(jié)果：rilzabrutinib可顯著改善中重度CSU成人患者的瘙癢、蕁麻疹和風(fēng)疹癥狀，這些癥狀無法通過H1抗組胺藥得到充分控制。而且，rilzabrutinib耐受性總體良好，未出現(xiàn)其他BTK抑制劑引起的血細胞減少、出血或心房顫動事件。
itepekimab是一款I(lǐng)L-33靶向單抗，被開發(fā)用于治療COPD、哮喘。2023年ATS會議上公布的Cryo-EM和Biacore研究表明：itepekimab可防止ST2 D3結(jié)構(gòu)域與IL-33的結(jié)合，并阻斷IL-33/ST2/IL-1RAcP三元信號復(fù)合物的形成。《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》上發(fā)表的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結(jié)果顯示：itepekimab可改善中度至重度哮喘患者肺功能并降低急性發(fā)作率。此外，itepekimab治療中重度COPD的臨床研究顯示：在既往吸煙者亞組中，itepekimab可降低52周時中重度COPD患者的年急性加重發(fā)生率。
- Lunsekimig：IL-13/TSLP雙重阻斷劑
lunsekimig是一款將靶向IL-13和靶向TSLP的重鏈可變區(qū)（VHH）連接在一起的納米抗體，被開發(fā)用于治療哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等疾病。2023年美國胸科學(xué)會（ATS）年度大會上發(fā)布的Ib期臨床數(shù)據(jù)顯示：與單獨抑制IL-13或TSLP相比，lunsekimig展現(xiàn)出更為顯著的療效優(yōu)勢，能有效改善患者呼出一氧化氮分數(shù)（FeNO，評估氣道炎癥活動度的重要生物標志物）。
IRAK4是Toll樣受體（TLRs）和IL-1受體介導(dǎo)的炎癥發(fā)生中的關(guān)鍵性蛋白，被認為是治療炎性相關(guān)疾病的潛力靶點。2020年7月，賽諾菲與Kymera Therapeutics達成多項目戰(zhàn)略合作，聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化IRAK4靶向蛋白降解療法。2023年11月，Kymera Therapeutics宣布IRAK4降解劑KT-474（SAR444656）的1期臨床試驗取得積極結(jié)果：KT-474對緩解化膿性汗腺炎(HS)和特應(yīng)性皮炎(AD)患者的疾病負擔(dān)和癥狀產(chǎn)生了積極的作用，且在中度至重度疾病患者中觀察到了全身抗炎作用。目前，KT-474治療AD和HS的臨床試驗已進入2期階段。
腫瘤壞死因子樣配體1A（TL1A）是一個與腸炎和纖維化有關(guān)的靶標，具有活化T細胞、促進炎癥因子分泌等生理活性，在免疫調(diào)節(jié)及炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。2023年10月，賽諾菲和梯瓦宣布達成一項金額高達約10億美元的協(xié)議，兩者共同開發(fā)和商業(yè)化TL1A靶向療法TEV’574。目前，TEV’574處于2b期臨床試驗階段，用于治療IBD，如潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。
amlitelimab是一種皮下注射的全人源化、非耗竭性單克隆抗體，通過與OX40L結(jié)合，旨在恢復(fù)促炎及調(diào)節(jié)性T細胞之間的免疫穩(wěn)態(tài)，從而有潛力治療許多免疫介導(dǎo)及炎癥性疾病。而且，amlitelimab在抑制T細胞依賴性炎癥的同時，不會導(dǎo)致免疫細胞的清除，從而潛在避免了免疫抑制的副作用。2023年10月，賽諾菲宣布amlitelimab治療成人中重度特應(yīng)性皮炎（AD）的一項2b期臨床試驗STREAM-AD達到主要終點：amlitelimab可顯著緩解中重度特AD成人患者的癥狀，這些患者的疾病無法通過局部藥物得到充分控制，或者局部藥物并非推薦的治療方法。
frexalimab是一款CD40L靶向單抗，通過阻斷共刺激CD40/CD40L通路發(fā)揮作用?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的frexalimab治療MS的2期臨床試驗結(jié)果顯示：frexalimab可顯著減緩復(fù)發(fā)性MS患者的疾病活動。具體數(shù)據(jù)表明：兩種劑量的frexalimab均可顯著降低MS患者新出現(xiàn)的GdE T1高信號核磁共振成像（MRI）腦部病灶的數(shù)量，以及顯著降低患者新發(fā)/擴大的T2病變的數(shù)量和GdE T1病變總數(shù)。而且，研究中frexalimab耐受性良好。此外，除了上述藥物，賽諾菲研發(fā)管線中還有多款新型自身免疫性疾病藥物，如STAT6靶向蛋白降解劑KT-621、RIPK1抑制劑eclitasertib。自身免疫性疾病是由于機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致的疾病，據(jù)悉其疾病種類超100種，全球患者人數(shù)預(yù)計超5億。據(jù)興業(yè)證券研報，全球自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模不斷擴大，預(yù)期將由2019年的1169億美元增至2030年的1638億美元。鑒于自身免疫性疾病龐大的市場規(guī)模，以及該領(lǐng)域存在未滿足的市場需求，全球藥企積極布局自身免疫性疾病領(lǐng)域。賽諾菲憑借Dupixent這一爆品在自身免疫性疾病領(lǐng)域脫穎而出，將持續(xù)深耕自身免疫性疾病領(lǐng)域，多款藥物銷售額峰值有望超20億歐元。期待賽諾菲在自身免疫性疾病領(lǐng)域大展拳腳，造福廣大自身免疫性疾病患者。
1.《不可忽視的全球第二大藥物市場，華東醫(yī)藥最新自免BD近7億美元》.醫(yī)藥筆記.2022-02-252.《JPM 2024｜賽諾菲、羅氏、諾華……各大藥企如何在自免賽道和呼吸及免疫賽道攻城掠地》.讀懂醫(yī)價值.2024-01-18
3.《3年25款新藥及適應(yīng)證上市，賽諾菲下一步“劍指”自免領(lǐng)域》.E藥經(jīng)理人.2024-01-23
來源：藥智網(wǎng) ，作者憶
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